Vall d'Hebron identifica un marcador pronòstic en el càncer de recte basat en el microbioma intestinal

Les investigacions realitzades en la darrera dècada han servit per posar de relleu el paper tan important que juga la microbiota en la salut intestinal i en altres aspectes de la salut del nostre organisme. L'any 2012 van començar a aparèixer els primers resultats que situaven la microbiota en l'escenari del desenvolupament del càncer i especialment del càncer colorectal. Sense anar més lluny, un estudi publicat el novembre de 2017 per la revista Science en què va participar molt activament el Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO) –liderat des del Dana-Farber Cancer Institute– demostrava la persistència del Fusobacterium a les metàstasis hepàtiques de pacients amb tumors colorectals i la resposta després del tractament amb antibiòtics. Ara, un nou treball dirigit pel Dr. Paolo Nuciforo s'ha centrat a estudiar el paper d'aquest mateix bacteri en el càncer rectal localment avançat. L'estudi es va publicar el passat dissabte 20 de juny a la prestigiosa revista Annals of Oncology.

"Les nostres investigacions anteriors ens havien permès saber que el Fusobacterium era un bacteri intestinal patogen important i integrant de la microbiota associada amb el càncer colorectal. No obstant això, no teníem dades sobre el seu paper en el càncer rectal avançat i ara n’hem investigat l’associació amb la resposta al tractament i la supervivència", explica el Dr. Paolo Nuciforo, investigador principal del Grup d’Oncologia Molecular del VHIO, que assenyala que es tracta del primer estudi que identifica un marcador pronòstic en el càncer de recte basat en el microbioma intestinal. El resultat de la investigació ha permès comprovar com la persistència del Fusobacterium nucleatum després d'un tractament amb químio-radioteràpia neoadjuvant (nCRT) s'associava amb altes taxes de recaigudes en càncer rectal localment avançat.

La investigació per donar solucions clíniques: la microbiota i el seu paper en el càncer rectal

Fins ara, l’nCRT seguida de cirurgia és el tractament estàndard per als pacients de càncer rectal localment avançat. Els pacients que reben nCRT i aconsegueixen una resposta patològica completa –absència de tumor residual en les mostres de la cirurgia– tenen un bon pronòstic, amb reducció de les recaigudes locals i una millor supervivència. En canvi, en aquells en què la resposta és parcial o no hi ha resposta, actualment no se sap quines recomanacions de maneig dels pacients poden donar millors resultats a llarg termini. "No hi ha cap marcador que ens ajudi a predir quins pacients recauran i quins no, de manera que no és possible adequar i reforçar el tractament en els que tenen més risc, o no donar res a aquells que no han de recaure", explica el Dr. Nuciforo.

La voluntat de donar una resposta a aquesta necessitat clínica i l'experiència prèvia amb Fusobacterium nucleatum va ser el que va motivar que l'equip del Dr. Paolo Nuciforo es posés a treballar amb la hipòtesi que aquest bacteri podia tenir un valor pronòstic en els pacients de càncer rectal avançat. Per dur a terme aquest estudi es van analitzar un total de 254 mostres de 143 pacients amb adenocarcinomes rectals. En aquesta anàlisi es va determinar la presència i abundància de Fusobacterium nucleatum utilitzant la hibridació d'ARN in situ i l’anàlisi d'imatge digital. Es va comprovar la presència del bacteri en les mostres abans i després dels tractaments d’nCRT.

El primer resultat que es va obtenir d'aquesta anàlisi va ser que la presència de Fusobacterium nucleatum en els tumors de pacients no tractats no tenia cap valor pronòstic i que, en aquells que rebien un tractament preoperatori, no podia utilitzar-se com un marcador predictiu per saber quins pacients tindrien una resposta patològica completa i quins no. "En canvi el que vam veure va ser que, tot i que la presència de Fusobacterium nucleatum no prediu la resposta, sí que ens pot servir per saber en quins pacients, en els quals no hi va haver resposta completa al tractament, hi havia més risc de recaiguda o metàstasi", comenta el Dr. Paolo Nuciforo.

Això ha servit per introduir un nou concepte, el microbiotip tumoral. D'aquesta manera, l'equip del Dr. Nuciforo va dividir els càncers de recte en dos microbiotips: positiu o negatiu a Fusobacterium. "Els pacients amb tumors residuals a la cirurgia negatius tenien un bon comportament. En canvi, si eren positius, el risc de recaiguda al cap de dos o tres anys era 7 vegades més alt que en els negatius, de manera que aquests pacients tenien un pronòstic pitjor. En base a això, en la pràctica clínica es poden prendre decisions que ajudin a gestionar aquest risc", explica el Dr. Paolo Nuciforo.

Microambient tumoral i resposta immune

Aquest comportament dels tumors segons la presència del bacteri en la microbiota està relacionat amb el microambient tumoral i la resposta immunològica. "Quan hi ha persistència de Fusobacterium nucleatum després del tractament, hem vist que es crea un microambient immunosupressor que evita que les cèl·lules del sistema immunològic puguin atacar el tumor amb eficàcia", assenyala el Dr. Nuciforo, i afegeix que han pogut veure que, quan no es detectava la presència d'aquest bacteri, es produïa un fort augment de les cèl·lules T CD8⁺ i una resposta inflamatòria més elevada.

Aquest descobriment obre la porta a noves vies d'investigació en les quals el  Fusobacterium nucleatum sigui una diana i ajudi a millorar la resposta dels pacients. "Eliminant aquest bacteri creiem que és possible generar un microambient antitumoral i per tant pot ser una via futura d'investigació interessant per a nous tractaments que ajudin a reduir el risc de fuga del sistema immunològic", finalitza el Dr. Nuciforo.

OPTIMISTICC: Com afecta el microbioma en el tractament del càncer?

Aquest estudi del VHIO liderat pel Dr. Paolo Nuciforo s’ha realitzat en el marc del consorci OPTIMISTICC i s’ha finançat gràcies a l'ajuda rebuda en haver estat un dels projectes seleccionats pel Gran Repte del Cancer Research UK (CRUK). Cada vegada se sap més sobre el paper que juga el microbioma en molts aspectes relacionats amb la salut. Però encara hi ha moltes incògnites per aclarir. Una de les grans preguntes en l'oncologia se centra a saber com es relaciona amb els tractaments de càncer. Intentant respondre aquesta qüestió, diferents institucions, entre les quals es troba el VHIO, van formar el consorci OPTIMISTICC. Amb la investigació sinèrgica de totes es pretén saber quins són els microbis associats amb el càncer, quan el microbioma es converteix en un component clau del càncer i quines poblacions tenen més risc de patir aquesta malaltia. Aquest estudi que acaba de publicar-se liderat pel Dr. Paolo Nuciforo forma part d'aquesta investigació.

Encara que hi ha evidències que el microbioma pot influir en molts tipus diferents de càncer, el treball d’OPTIMISTICC ha decidit centrar-se en el càncer de còlon i ha organitzat diferents grups per respondre diverses qüestions. El Dr. Josep Tabernero, del VHIO, colidera juntament amb la Dra. Kimmie Ng, del Dana-Farber Cancer Institute, un d'aquests grups centrat a saber com modula el microbioma la resposta als tractaments existents.

Per aconseguir respondre aquesta pregunta s'ha posat en marxa l'estudi MICROCOSM. "S'han establert tres grans cohorts per fer un seguiment longitudinal. D'una banda, hi ha els pacients que desenvolupen el càncer en una edat primerenca, abans dels 50. Una altra cohort se centrarà a veure com es relaciona la quimioteràpia amb el microbioma. La tercera ho farà amb pacients que reben immunoteràpia. Aquesta última cohort estarà coordinada des del VHIO, mentre que en les altres dues ho faran el Dana-Farber Cancer Institute i la Universitat de Califòrnia-San Francisco", explica la Dra. Elena Élez, investigadora del Grup de Tumors Gastrointestinals i Endocrins del VHIO.

De cada cohort s'estan recollint mostres de femta que se sotmeten a l’anàlisi d'ADN, ARN i metabolòmics, a més de realitzar cultius d'organismes. El VHIO és el centre encarregat de processar i emmagatzemar totes les mostres en un biobanc específic. A més de recollir les mostres, també es reparteixen entre els participants qüestionaris integrals sobre la dieta i l'estil de vida, on es recull informació com la freqüència amb què prenen determinats aliments, afeccions mèdiques, l’ús de suplements o l’exercici entre d'altres. A més de comptar amb mostres de pacients afectats de càncer, també s'estan recollint mostres de pacients joves i sans per utilitzar-los com a grup de control.

"Encara que l'assaig MICROCOSM se centra en el càncer intestinal, també estem començant a recollir mostres de femta d'altres pacients amb càncer que reben immunoteràpia. Esperem que totes aquestes dades ens puguin ajudar tant a descobrir biomarcadors que serveixin per conèixer la resposta que un pacient pugui tenir a un tractament determinat com per trobar noves dianes per millorar la resposta", explica el Dr. Paolo Nuciforo.