Vall d’Hebron identifica un marcador pronóstico en cáncer de recto basado en el microbioma intestinal

Las investigaciones realizadas en la última década han servido para poner de relieve el importante rol que juega la microbiota en la salud intestinal y en otros aspectos de la salud de nuestro organismo. En el año 2012 empezaron a aparecer los primeros resultados que situaban la microbiota en el escenario del desarrollo del cáncer y en especial el cáncer colorrectal. Sin ir más lejos, un estudio publicado en noviembre de 2017 por la revista Science en el que participó muy activamente el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) –liderado desde el Dana-Farber Cancer Institute– demostraba la persistencia del Fusobacteriumen las metástasis hepáticas de pacientes con tumores colorrectales y la respuesta tras tratamiento con antibióticos. Ahora, un nuevo trabajo dirigido por el Dr. Paolo Nuciforo se ha centrado en estudiar el papel de esta misma bacteria en cáncer rectal localmente avanzado. El estudio se acaba de publicar este pasado sábado 20 de junio en la prestigiosa revista Annals of Oncology.

“Nuestras investigaciones anteriores nos permitieron saber que Fusobacterium era una bacteria intestinal patógena importante e integrante de la microbiota asociada con el cáncer colorrectal. Sin embargo, no teníamos datos sobre su papel en el cáncer rectal avanzado y ahora hemos investigado su asociación con la respuesta al tratamiento y la supervivencia”, explica el Dr. Paolo Nuciforo, investigador principal del Grupo de Oncología Molecular del VHIO, quien señala que se trata del primer estudio que identifica un marcador pronóstico en cáncer de recto basado en el microbioma intestinal. El resultado de la investigación ha permitido comprobar cómo la persistencia de Fusobacterium nucleatum tras un tratamiento con quimio-radioterapia neoadyuvante (nCRT) se asociaba con altas tasas de recaídas en cáncer rectal localmente avanzado.

La investigación para dar soluciones clínicas: la microbiota y su papel en el cáncer rectal

Hasta la fecha, la nCRT seguida de la cirugía es el tratamiento estándar para los pacientes de cáncer rectal localmente avanzado. Los pacientes que reciben nCRT y consiguen una respuesta patológica completa –ausencia de tumor residual en las muestras de la cirugía– tienen un buen pronóstico con reducción de las recaídas locales y mejor supervivencia. En cambio, en aquellos en que la respuesta es parcial o no hay respuesta, actualmente no se sabe qué recomendaciones de manejo de los pacientes pueden dar mejores resultados a largo plazo. “No existe ningún marcador que nos ayude a predecir qué pacientes van a recaer y cuáles no, por lo que no es posible adecuar y reforzar el tratamiento en los que tienen más riesgo, o no dar nada a aquellos que no van a recaer”,explica el Dr. Nuciforo.

La voluntad de dar una respuesta a esta necesidad clínica y la experiencia previa con Fusobacterium nucleatum fue lo que motivó que el equipo del Dr. Paolo Nuciforo se pusiera a trabajar con la hipótesis de que esta bacteria podía tener un valor pronóstico en los pacientes de cáncer rectal avanzado. Para llevar a cabo este estudio se analizó un total de 254 muestras de 143 pacientes con adenocarcinomas rectales. En este análisis se determinó la presencia y abundancia de Fusobacterium nucleatum utilizando para ello hibridación de ARN in situ y análisis de imagen digital. Se comprobó la presencia de la bacteria en las muestras antes y después de los tratamientos de nCRT.

El primer resultado que se obtuvo de este análisis fue que la presencia de Fusobacterium nucleatum en los tumores de pacientes no tratados no tenía ningún valor pronóstico y que, en aquellos que recibían un tratamiento preoperatorio, no podía utilizarse como un marcador predictivo para saber qué pacientes iban a tener una respuesta patológica completa y cuáles no. “En cambio lo que vimos fue que, aunque la presencia de Fusobacterium nucleatum no predice la respuesta, sí que nos puede servir para saber en cuáles de aquellos pacientes en que no hubo respuesta completa al tratamiento había más riesgo de recaída o metástasis”,comenta el Dr. Paolo Nuciforo.

Esto ha servido para introducir un nuevo concepto, el microbiotipo tumoral. De esta forma, el equipo del Dr. Nuciforo dividió los cánceres de recto en dos microbiotipos: positivo o negativo a Fusobacterium. “Los pacientes con tumores residuales a la cirugía negativos tenían un buen comportamiento. En cambio, si eran positivos, el riesgo de recaída en dos o tres años era 7 veces más alto que en los negativos, por lo que estos pacientes tenían un peor pronóstico. En base a esto, en la práctica clínica se pueden tomar decisiones que ayuden a manejar este riesgo”,explica el Dr. Paolo Nuciforo.

Microambiente tumoral y respuesta inmune

Este comportamiento de los tumores según la presencia de la bacteria en la microbiota está relacionado con el microambiente tumoral y la respuesta inmunológica. “Cuando hay persistencia de Fusobacterium nucleatum después del tratamiento hemos visto que se crea un microambiente inmunosupresor que evita que las células del sistema inmune puedan atacar al tumor con eficacia”, señala el Dr. Nuciforo, quien añade cómo han podido ver que, cuando no se detectaba la presencia de esta bacteria, se producía un fuerte aumento de las células T CD8⁺ y una mayor respuesta inflamatoria.

Este descubrimiento abre la puerta a nuevas vías de investigación en las cuales Fusobacterium nucleatum sea una diana y ayude a mejorar la respuesta de los pacientes. “Eliminando esta bacteria creemos que es posible generar un microambiente antitumoral y puede ser por tanto una interesante vía futura de investigación para nuevos tratamientos que ayuden a reducir el riesgo de escape del sistema inmune”, finaliza el Dr. Nuciforo.

OPTIMISTICC: ¿Cómo afecta el microbioma al tratamiento del cáncer?

Este estudio del VHIO liderado por el Dr. Paolo Nuciforo es uno de los realizados en el marco del consorcio OPTIMISTICC y financiado gracias a la ayuda recibida al ser uno de los proyectos seleccionados por el Gran Reto del Cancer Research UK (CRUK). Cada vez se sabe más del papel que juega el microbioma en muchos aspectos relacionados con la salud. Pero sigue habiendo muchas incógnitas todavía por despejar. Una de las grandes preguntas en la oncología se centra en saber cómo se relaciona con los tratamientos de cáncer. Buscando responder a esta cuestión, diferentes instituciones, entre las que se encuentra el VHIO, formaron el consorcio OPTIMISTICC. Con la investigación sinérgica de todos ellos se busca saber cuáles son los microbios asociados con el cáncer, cuándo el microbioma se convierte en un componente clave del cáncer y qué poblaciones están en más riesgo de padecer esta enfermedad. Este estudio que acaba de publicarse liderado por el Dr. Paolo Nuciforo forma parte de esta investigación.

Aunque existen evidencias de que el microbioma puede influir en muchos tipos diferentes de cáncer, el trabajo de OPTIMISTICC ha decidido centrarse en el cáncer de colon y a su vez ha organizado diferentes grupos para responder a varias cuestiones. El Dr. Josep Tabernero, del VHIO, colidera junto con la Dra. Kimmie Ng, del Dana-Farber Cancer Institute, uno de estos grupos centrado en saber cómo el microbioma modula la respuesta a los tratamientos existentes.

Para lograr responder a esta pregunta se ha puesto en marcha el estudio MICROCOSM. “Se han establecido tres grandes cohortes para hacer un seguimiento longitudinal. Por un lado, están los pacientes que desarrollan el cáncer en una edad temprana, antes de los 50. Otra cohorte se centrará en ver cómo la quimioterapia se relaciona con el microbioma. La tercera buscará hacerlo con pacientes que reciben inmunoterapia. Esta última cohorte estará coordinada desde el VHIO, mientras que en las otras dos lo harán el Dana-Farber Cancer Institute y la Universidad de California-San Francisco”, explica la Dra. Elena Élez, investigadora del Grupo de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos del VHIO.

De cada una de estas cohortes se están recogiendo muestras de heces que son sometidas a análisis de ADN, ARN y metabolómicos, además de realizar cultivos de organismos. El VHIO es el centro encargado de procesar y almacenar todas las muestras en un biobanco específico. Además de recoger las muestras, también se reparte entre los participantes cuestionarios integrales sobre la dieta y el estilo de vida, donde se recoge información como la frecuencia con que toman determinados alimentos, afecciones médicas, uso de suplementos o ejercicio entre otras. Además de contar con muestras de pacientes afectados de cáncer, también se están recogiendo muestras de pacientes jóvenes y sanos para utilizarlos como grupo de control.

“Aunque el ensayo MICROCOSM se centra en el cáncer intestinal, también estamos empezando a recoger muestras de heces de otros pacientes con cáncer que reciben inmunoterapia. Esperamos que todos estos datos nos puedan ayudar tanto a descubrir biomarcadores que sirvan para conocer la respuesta que un paciente pueda tener a un tratamiento determinado como para encontrar nuevas dianas para mejorar la respuesta”, explica el Dr. Paolo Nuciforo.