Descobreixen com les cèl·lules tumorals s’escapen de la immunoteràpia resistint l'atac dels limfòcits dirigits

En els darrers anys la immunoteràpia s'està posicionant com un dels enfocaments més prometedors en el tractament del càncer. Molts esforços per desenvolupar noves immunoteràpies es focalitzen en garantir l'arribada de cèl·lules immunes citotòxiques als tumors. Fins ara es creia que, un cop al tumor, els limfòcits actius provocarien ineludiblement la mort de les cèl·lules malignes. Un estudi que ara es publica a la revista Nature Communications, els primers autors del qual són el Dr. Enrique J. Arenas i Alex Martínez-Sabadell, i que ha dirigit el Dr. Joaquín Arribas, investigador del Vall d'Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) del Campus Vall d’Hebron, i de CIBERONC, director de l'Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques (IMIM) i professor ICREA, ha descobert com les cèl·lules tumorals aconsegueixen escapar-se de la mort induïda pels limfòcits: mitjançant la interrupció de la via de senyalització d’interferó gamma.

La recerca en teràpies amb cèl·lules T –tant els anticossos biespecífics de limfòcits T (TCB) com els receptors d'antígens quimèrics (CAR)– està generant expectatives enormes. «En algunes neoplàsies hematològiques ja s’han aprovat. No obstant això, en assaigs amb tumors sòlids s'ha fracassat. Fins ara es creia que aquest fracàs era a causa de la incapacitat de les cèl·lules T d'arribar a les cèl·lules tumorals. Però se sabia poc dels mecanismes que fan servir els tumors per resistir l'atac directe de les cèl·lules T. És en aquest sentit en què hem centrat la nostra investigació», apunta el Dr. Arribas.

Anticipar la resistència als tractaments

El fracàs dels TCB i els CAR en el tractament dels tumors sòlids va motivar una investigació intensa que ha ajudat a identificar mecanismes de resistència primària i adquirida. «Ja s'estan implementant diferents estratègies per superar aquests mecanismes de resistència, però nosaltres vam voler aprofundir i veure si, a més d'aquests, hi havia més mecanismes que ajudessin les cèl·lules tumorals a suportar l'atac dels limfòcits dirigits», explica el Dr. Joaquín Arribas.

A l'estudi que ara s'ha publicat, el Dr. Arribas i el seu equip van tractar de manera crònica cèl·lules tumorals amb TCB i CAR per identificar aquests mecanismes de resistència. El Dr. Joaquín Arribas assenyala que gràcies a aquest treball de recerca «vam descobrir que, fins i tot quan un limfòcit citotòxic té accés al tumor, situació en la qual s'assumia que havia de poder destruir-lo, aquest tumor és capaç de desenvolupar una estratègia d’evasió, que és la interrupció de la via de senyalització d'interferó gamma. Això li permet escapar-se de l'atac del limfòcit, la qual cosa podria explicar per què no han funcionat els estudis clínics en tumors sòlids».

L'interferó gamma és una citocina que estimula i modula el sistema immune. «És com una mena d'interruptor que controla la mort cel·lular. Algunes cèl·lules tumorals aprenen a apagar aquesta via i així sobreviuen a l'atac dels limfòcits, que continuen intentant matar-la, però no són capaços d'aconseguir-ho», apunta el Dr. Arenas, primer signant de l'article, que comenta que amb la identificació d'aquells pacients que tenen aquesta via apagada s'ajudaria a predir quins seran els que responguin millor a aquest tipus de immunoteràpia, i així es podrien orientar les teràpies avançant en la medicina de precisió. «No obstant això, fins ara no és fàcil identificar en la pràctica clínica quins són els pacients que tenen aquesta via apagada. Aquest seria el següent pas en la recerca; poder desenvolupar un mètode senzill per saber-ho», afegeix el Dr. Arenas.

Millorar els assajos clínics

Investigacions prèvies dutes a terme al VHIO han avançat en com aconseguir millorar els resultats de la immunoteràpia. Així, a finals del 2018 l'equip del Dr. Arribas va aconseguir demostrar l'eficàcia d'un TCB que detecta una proteïna present exclusivament en cèl·lules tumorals d'un subtipus de càncer de mama agressiu: el p95HER2-TCB. Ara es treballa en un nou assaig clínic que s'espera que s’iniciï el 2024, en el qual s'explorarà l'ús d'un CAR T per al tractament del càncer de mama. «Gràcies a les troballes que hem fet amb aquesta investigació, ara podrem fer un cribratge millor de les pacients que entraran a l'estudi i també preveure en quin moment poden aparèixer resistències i desenvolupar estratègies que ens ajudin a esquivar-les», comenta el Dr. Arribas, que afegeix que «cap teràpia aconseguirà curar el càncer, per molt bona que sigui sempre sorgiran mecanismes de resistència. El que hem de fer és estudiar-los i saber el que ens podríem trobar, per combinar diferents teràpies que ajudin a superar aquestes resistències i acabar cronificant la malaltia».

Per dur a terme aquesta investigació que ara s'ha publicat a Nature Communications, l'equip del Dr. Joaquín Arribas també va comptar amb la participació i la col·laboració del Programa Integral d'Immunoteràpia i Immunologia (CAIMI) – BBVA del VHIO. El finançament ha estat possible gràcies als ajuts de l'Associació Espanyola contra el Càncer (AECC) i de Ausonia, a través de la mateixa AECC, la Breast Cancer Research Foundation (BCRF) i l’Instituto de Salud Carlos III (ISCIII).