Nou avenç en el coneixement de les metàstasis del càncer de mama

Entendre com funcionen els tumors metastàtics avançats de càncer mama suposa un primer pas important a l’hora d’entendre els processos dels gens i del sistema immunitari per desenvolupar noves teràpies personalitzades per a la malaltia. I en aquest sentit resulta de gran transcendència el treball que s’acaba de publicar a la revista Cell Reports, la primera autora del qual és la Dra. Leticia de Mattos-Arruda, investigadora principal júnior del Grup de Genètica Aplicada de Càncer Metastàtic del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO).

Es va elaborar un extens perfil multiplataforma de cadascuna d’aquestes mostres per aclarir, en part, les relacions entre la genòmica i transcriptòmica dels tumors i la resposta del sistema immunitari que es genera davant les metàstasis. Per a això, aquest estudi va comptar amb l’autorització de les famílies de deu pacients mortes amb càncer de mama metastàtic, a les quals es van realitzar exhaustives autòpsies, en què es van identificar un total de 241 metàstasis i tumors primaris, i es van analitzar fragments d’ADN tumoral als líquids que banyen els òrgans mitjançant biòpsia líquida.

“Hem caracteritzat paisatges genòmics de múltiples metàstasis de cada pacient a través de diverses plataformes de seqüenciació. Això va possibilitar entendre l’heterogeneïtat entre les diferents metàstasis i els tumors primaris. Els resultats del nostre estudi apunten que en la majoria de les pacients, les metàstasis tenen lloc en un petit nombre d’esdeveniments de propagació, que parteixen d’un ancestre genòmic comú i, per tant, les seves mutacions s’agrupen com per famílies. En alguns casos, sembla assenyalar el camí a mecanismes de resistència tumoral específics del subgrup, i això té implicacions importants per al tractament clínic de les resistències”, diu la Dra. Leticia de Mattos-Arruda.

Així, l’estudi també ha seqüenciat els receptors immunològics d’aquestes metàstasis i, gràcies a aquesta seqüenciació i anàlisi computacional, s’ha pogut inferir com el sistema immunitari reconeix aquests neoantígens com a cossos estranys, a més de demostrar que aquests neoantígens eren compartits per diverses de les metàstasis de la mateixa pacient. L’estudi també ha descrit com els tumors de mama estudiats perden la capacitat de presentar aquests neoantígens i adquireixen la capacitat d’“escapar” del sistema immunitari i es tornen refractàries als tractaments. Segons la Dra. De Mattos: “Hem descrit que les respostes immunitàries de les cèl·lules T semblen evolucionar conjuntament amb els genomes del càncer metastàtic, i tot això és crític per als tractaments immunoterapèutics”.

“En aquest treball s’ha gestionat una quantitat ingent tant de dades com d’anàlisis. Podem veure-ho com una enciclopèdia per obtenir informació sobre les metàstasis en el càncer de mama, i estic convençuda que suposarà una fita important en la definició del panorama d’aquesta malaltia”, explica la Dra. Leticia de Mattos-Arruda. Segons el Dr. Carlos Caldas, signant sènior d’aquest estudi, Senior Group Leader del CRUK Cancer Research UK Cambridge Institute i director del Programa de Càncer de Mama del Cambridge Cancer Centre. “Aquest estudi té una importància majúscula, donada la gran quantitat de dades i observacions inèdites en càncer de mama metastàtic i que poden suposar un gran avenç en el coneixement i la resposta a tractaments d’aquesta malaltia tan heterogènia i complexa”.

Amb el treball que ara es publica s’ha fet un gran esforç per predir computacionalment, a cada metàstasi de cadascuna de les pacients, el repertori dels neoantígens o proteïnes anòmales específiques de les cèl·lules tumorals, que són, al seu torn, reconegudes pel sistema immunitari (de la mateixa manera que els virus són reconeguts i eliminats pels limfòcits de defensa). S’ha pogut veure que la majoria d’aquests neoantígens que es produeixen són compartits per diverses metàstasis en cada pacient, i en repetir-se també fa que la resposta immunitària d’aquestes metàstasis segueixi un mateix patró.

A més, una altra novetat de l’estudi és que es va seqüenciar el receptor dels limfòcits T (un tipus de cèl·lules de defensa) a cada metàstasi. “Els patrons genòmics de les metàstasis i dels receptors de cèl·lules T s’assemblen molt. Aquesta correlació entre les metàstasis i la part immunològica no és cap casualitat, i estan correlacionades. Les troballes poden tenir implicacions importants per vacunació personalitzada basada en neoantígens i en cèl·lules T, que ja estan en desenvolupament clínic”, exposa la Dra. Leticia De Mattos-Arruda.

Un altre aspecte de gran rellevància en el treball és que s’ha pogut identificar com les cèl·lules dels tumors de mama estudiats perden la capacitat de presentar aquests neoantígens, eludeixen el reconeixement per part del sistema immunitari i es converteixen en resistents als tractaments. A més, les metàstasis de les pacients estudiades demostren que els microambients immunitaris del tumor no són uniformes, fet que té profundes implicacions per a la teràpia amb inhibidors del punt de control immunitari, ja que, per exemple, l’expressió de PD1 / PDL1 era diferent a totes les metàstasis.

Fins ara s’havien fet molts estudis per entendre com funcionen els tumors primaris de mama, cosa que s’ha traduït en una gestió millor de les pacients, i la seva caracterització genètica ha estat valuosa tant des del punt de vista pronòstic com per definir les estratègies terapèutiques. “No obstant això, pocs havien abordat la malaltia en estat metastàtic ni s’havia integrat la genòmica amb el microambient tumoral. Amb aquesta investigació esperem que es pugui avançar en la comprensió de la complexitat d’aquestes metàstasis i obrir noves vies per desenvolupar en un futur teràpies i tractaments immunoteràpics més especialitzats”, comenta el Dr. Carlos Caldas, del Cancer Research UK Cambridge Institute, que ha tingut un pes rellevant en aquesta recerca de la Dra. De Mattos, iniciada en aquest centre.

Aquest article publicat és fruit d’aquest ambiciós treball amb el qual s’ha buscat aprofundir i desentranyar part de la gran complexitat que suposen les metàstasis de càncer de mama. A més de la participació important del Dr. Carlos Caldas i el seu equip del Cancer Research UK Cambridge Institute, el Dr. Joan Seoane, director de Recerca Translacional del VHIO, cap del Laboratori d’Expressió Gènica i Càncer i professor ICREA, també ha participat en aquesta investigació. L’equip de patologia de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, liderat pel Dr. Santiago Ramón i Cajal, també ha contribuït a l’estudi. Cal destacar també l’estreta col·laboració amb investigadors coneguts mundialment en el camp de les metàstasis de càncer de mama, entre ells, els del Translational Genomics Research Institute (TGEN), Broad Institute i Dana-Faber Cancer Institute dels EUA, i el Weizmann Institute d’Israel. I finalment, tot l’equip vol fer arribar el seu més sincer agraïment als pacients i els seus familiars, que han permès aquest estudi tan complet sense antecedents.

Aquest estudi ha estat finançat pel Cancer Research UK (CRUK), alhora, la recerca de Leticia de Mattos-Arruda ha rebut suport de la Fundació CELLEX i la Asociación Española contra el Cáncer (AECC).