Una nova funció de la proteïna HMGA1 obre la porta a fàrmacs específics per al càncer de mama triple negatiu

La relació entre la metàstasi i invasió tumoral en pacients amb càncer i la proteïna HMGA1 era ben coneguda des de fa molt de temps. No obstant això, aquesta proteïna no podia ser utilitzada com a diana terapèutica en una malaltia que no tenia fins a la data tractaments específics. El motiu és que es creia que l’HMGA1 es trobava sol en el nucli de la cèl·lula, i, per tant, era inabastable. Fins ara, que un treball liderat pel Dr. Josep Villanueva, investigador principal del Grup de Biomarcadors Tumorals de Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), la primera autora del qual és la Dra. Olga Méndez, ha descobert una funció alternativa extracel·lular d’aquesta proteïna relacionada amb la invasió tumoral. El treball s’ha publicat a la revista Clinical Cancer Research i ha estat possible gràcies a la Fundació Susan G. Komen.

El treball és, a més, fruit d’un esforç col·laboratiu d’investigadors de la Vall d’Hebron Barcelona Hospital Campus, ja que a més del propi VHIO hi han participat també investigadors del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) i del departament d’oncologia i de patologia de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, com a exemple de les sinergies derivades de la investigació en un campus d’excel·lència. A banda, alguns investigadors pertanyen a la xarxa CIBERONC. Aquesta nova funció d’HMGA1 permet que s’obri la porta al desenvolupament de nous fàrmacs que la facin servir com a diana terapèutica, i també s’ha demostrat que es pot fer servir com un factor predictiu per saber la incidència de possibles metàstasis en aquestes pacients.

Estudi del secretoma

El descobriment va arribar en analitzar el secretoma de les cèl·lules cancerígenes, i així van veure que l’HMGA1 es trobava en un lloc diferent d’on fins llavors se sabia que era. El secretoma està compost pel conjunt de proteïnes secretades per les cèl·lules. Aquestes proteïnes s’utilitzen per enviar missatges entre cèl·lules, i fan multitud de funcions. No obstant això, al laboratori del Grup de Biomarcadors Tumorals del VHIO han descobert recentment que hi ha un grup de proteïnes teòricament intracel·lulars que també se secreten en cèl·lules tumorals. Els seus estudis suggereixen que una fracció del proteoma intracel·lular podria exercir papers imprevistos en l’espai extracel·lular durant la tumorogènesi.

“Un dels objectius del nostre treball era buscar noves dianes terapèutiques per al càncer de mama triple negatiu que estiguessin relacionades amb la invasió tumoral. Per fer-ho, vam comparar el secretoma de línies invasives i no invasives i vam veure que hi havia un grup de proteïnes que no hi haurien de ser, ja que no estaven considerades com una secreció clàssica”, explica el Dr. Josep Villanueva.

Entre aquestes proteïnes es trobava l’HMGA1, que des de fa anys se sabia que estava relacionada amb els processos de metàstasi i invasió del càncer, però que es trobava al nucli cel·lular no era viable com a objectiu per al desenvolupament de fàrmacs específics dirigits contra seu. “Aquesta proteïna té una germana, que és HMGB1, i és un marcador de necrosi que es troba a la sang. És possible que tota la família HMG tingui predisposició a estar en diversos llocs, i és una altra de les vies d’investigació que s’obren arran d’aquest treball”, continua el Dr. Villanueva. “Ara la secreció de proteïnes teòricament intracel·lulars pot obrir noves vies per buscar fàrmacs antitumorals”.

El treball liderat pels investigadors del VHIO no només permet que es comencin a investigar nous fàrmacs que utilitzin l’HMGA1 com a diana, també ha servit per demostrar que pot ser utilitzat com un biomarcador que predigui l’inici de la metàstasi abans que s’iniciï . “Hem demostrat una correlació entre la secreció d’HMGA1 i el seu canvi en la localització subcel·lular (de nuclear a citoplàsmic). Utilitzant aquesta correlació hem mostrat que la localització subcel·lular d’HMGA1 en mostres clíniques prediu la incidència de metàstasi en el càncer de mama triple negatiu”, afegeix el Dr. Josep Villanueva.

L’HMGA1 havia estat descrita fins ara com una proteïna nuclear que actuava com un cofactor de transcripció. Ara, gràcies a aquesta investigació, se sap que també se secreta de manera específica. Pel Dr. Villanueva, aquesta nova funció resulta una troballa de gran transcendència. “Un cop a l’espai extracel·lular, es converteix en un lligant per a un receptor de la membrana plasmàtica. Això provoca una via de senyalització específica que condueix a un augment de la invasió i de la metàstasi. És important que, per primera vegada, a més de la seva coneguda funció nuclear, s’hagi mostrat com l’HMGA1 se secreta també en cèl·lules tumorals invasives”.

Càncer molt agressiu

El càncer de mama triple negatiu, que representa aproximadament el 15% dels casos de càncer de mama, tendeix a ser molt agressiu i presenta una incidència més elevada de metàstasis que altres subtipus de càncer de mama. El tractament terapèutic per a aquestes pacients es limita a una quimioteràpia adjuvant genèrica i a la radioteràpia. Fins ara els enfocaments científics seguits per buscar marcadors tumorals i dianes de fàrmac en el càncer de mama triple negatiu han tingut poc èxit. Per tant, nous enfocaments metodològics podrien ser necessaris per combatre aquest subtipus de càncer de mama, i aquí és on s’emmarquen les investigacions sobre el secretoma dutes a terme al VHIO.