Un inhibidor selectivo de PARP1 muestra una potente y duradera actividad antitumoral en modelos preclínicos derivados de pacientes

Un estudio liderado por el Grupo de Terapéutica Experimental del VHIO en colaboración con el Grupo de Genética del Cáncer Hereditario y el Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron, demuestra que el inhibidor selectivo de PARP1 saruparib (AZD5305) produce una respuesta antitumoral más potente y duradera que olaparib, un inhibidor de primera generación actualmente aprobado para su uso en la clínica, en modelos derivados de pacientes con alteraciones en la vía de reparación del ADN mediante BRCA1/2.

“Al tratarse de un inhibidor altamente selectivo de PARP1, se espera menos toxicidad y más facilidad para combinarlo con quimioterapia u otros tratamientos dirigidos” explica la Dra. Violeta Serra, jefa del Grupo de Terapéutica Experimental del VHIO que ha liderado este estudio, publicado en la revista Genome Medicine.

El nuevo fármaco ya se está testando en un ensayo clínico fase 1/2a

Este nuevo y selectivo inhibidor de PARP1 ya se está evaluando en pacientes en el ensayo clínico de fase 1/2a PETRA, en el que el Hospital Universitario Vall d’Hebron participa de la mano de la Dra. Judith Balmaña, oncóloga de la unidad de cáncer de mama y jefa del Grupo de Genética de Cáncer Hereditario del VHIO. Este ensayo tiene como objetivo determinar si el tratamiento con saruparib, en monoterapia o en combinación con otros fármacos, es seguro, tolerable y tiene actividad antitumoral en pacientes con tumores sólidos avanzados que presentan alteraciones en la vía de reparación del ADN mediante BRCA1/2.

Uso de inhibidores de PARP en tumores con alteraciones en las vías de reparación del ADN

Las células presentan varias vías de reparación del daño en el ADN, siendo la de BRCA1/2 una de las más importantes. Los tumores con alteraciones en los genes BRCA1 o BRCA2 son incapaces de reparar correctamente el daño de doble cadena en el ADN y, por tanto, son muy sensibles a tratamientos que inducen este tipo de daño, como son la quimioterapia basada en platinos o los inhibidores de PARP.

Se ha demostrado que los inhibidores de PARP de primera generación, que inhiben tanto PARP1 como PARP2, son eficaces en tumores con alteraciones en esta vía de reparación del ADN, lo que llevó a su aprobación y uso en la clínica en diversos tipos de tumores donde las mutaciones en los genes BRCA1/2 son prevalentes, como el cáncer de mama, ovario, páncreas o próstata.

“Sin embargo, a pesar de la potente respuesta inicial a fármacos dirigidos contra PARP1/2, la aparición de resistencia sigue siendo una limitación clínica y, por tanto, se necesitan tratamientos más eficaces y seguros que permitan ampliar el arsenal terapéutico para estos pacientes” afirma la Dra. Violeta Serra.

“Dado que la inhibición de PARP1 es suficiente para causar letalidad en tumores con alteraciones en BRCA1/2, y que la inhibición de PARP2 se asocia con mayor hematotoxicidad, se están desarrollando inhibidores de nueva generación selectivos de PARP1, como saruparib, estudiado en este trabajo. Se espera que la inhibición selectiva de PARP1 conduzca a una respuesta más potente, segura y que facilite la combinación de este tipo de fármacos con otros, ya sean quimioterapia u otras terapias dirigidas”.

El objetivo del equipo investigador fue caracterizar la actividad antitumoral de saruparib en modelos preclínicos derivados de pacientes y compararla con la actividad del inhibidor de PARP1/2 de primera generación olaparib.

Respuesta más potente y duradera

Para ello se utilizaron 13 modelos tumorales derivados de pacientes con cáncer de mama, ovario y páncreas con alteraciones genéticas en la vía de reparación del ADN mediante BRCA1/2 a los que se trató con saruparib en monoterapia o en combinación con otras terapias dirigidas (inhibidores de ATR) o quimioterapia basada en platinos. La actividad antitumoral se comparó con la observada con olaparib, estudiándose además las diferencias a nivel de mecanismo de acción y de aparición de resistencias entre ambos fármacos.

“El saruparib mostró una actividad antitumoral superior al inhibidor de PARP de primera generación olaparib, con una tasa de respuesta completa del 75% frente al 37%” explica la Dra. Andrea Herencia, investigadora postdoctoral del Grupo de Terapéutica Experimental y primera autora del estudio. “Observamos una supervivencia libre de progresión, que indica el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta que el tumor vuelve a crecer (progresión), de más de 386 días en el grupo de tumores tratados con saruparib, en comparación con 90 días en el grupo tratado con olaparib, lo cual implica una diferencia significativa entre ambos tratamientos”.

En conjunto, estos resultados demuestran que el nuevo inhibidor selectivo de PARP1 saruparib produce una potente respuesta antitumoral en modelos derivados de pacientes con alteraciones en la reparación del daño del ADN en monoterapia o en combinación con otros fármacos. Este estudio respalda el uso de inhibidores selectivos de PARP1 en la clínica como una nueva opción terapéutica, y, de hecho, ya se está probando en pacientes en el ensayo clínico PETRA.

Esta investigación ha sido posible gracias a la financiación de la Fundación FERO a través del Programa GHD-Pink y de la Familia Orozco. El laboratorio de la Dra. Violeta Serra cuenta también con el apoyo de la agencia catalana AGAUR, PERIS y del Instituto de Salud Carlos III.