Un inhibidor selectiu de PARP1 mostra una potent i duradora activitat antitumoral en models preclínics derivats de pacients

Un estudi liderat pel Grup de Terapèutica Experimental del VHIO en col·laboració amb el Grup de Genètica del Càncer Hereditari i el Servei d’Oncologia Mèdica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, demostra que l’inhibidor selectiu de PARP1 saruparib (AZD5305) produeix una resposta antitumoral més potent i prolongada en el temps que l’olaparib, un inhibidor de primera generació actualment aprovat per al seu ús a la clínica, en models derivats de pacients amb alteracions en la via de reparació de l’ADN mitjançant BRCA1/2.

"Com que és un inhibidor altament selectiu de PARP1, s’espera menys toxicitat i més facilitat per combinar-lo amb quimioteràpia o altres tractaments dirigits", explica la Dra. Violeta Serra, cap del Grup de Terapèutica Experimental del VHIO, que ha liderat aquest estudi publicat a la revista Genome Medicine.

El nou fàrmac ja s’està testant en un assaig clínic de fase 1/2a

Aquest nou i selectiu inhibidor de PARP1 ja s’està avaluant en pacients en l’assaig clínic de fase 1/2a PETRA, en el qual l’Hospital Universitari Vall d’Hebron participa de la mà de la Dra. Judith Balmaña, oncòloga de la unitat de càncer de mama i cap del Grup de Genètica de Càncer Hereditari del VHIO. Aquest assaig té com a objectiu determinar si el tractament amb saruparib, en monoteràpia o en combinació amb altres fàrmacs, és segur, tolerable i té activitat antitumoral en pacients amb tumors sòlids avançats que presenten alteracions en la via de reparació de l’ADN mitjançant BRCA1/2.

Ús d'inhibidors de PARP en tumors amb alteracions en les vies de reparació de l'ADN

Les cèl·lules presenten diverses vies de reparació del dany a l’ADN, sent la via de BRCA1/2 una de les més importants. Els tumors amb alteracions en els gens BRCA1 i BRCA2 són incapaços de reparar correctament el dany de doble cadena en l’ADN i, per tant, són molt sensibles a tractaments que indueixen aquest tipus de dany, com la quimioteràpia basada en platins o els inhibidors de PARP.

S’ha demostrat que els inhibidors de PARP de primera generació, que inhibeixen tant PARP1 com PARP2, són eficaços en tumors amb alteracions en aquesta via de reparació de l’ADN, fet que va portar a la seva aprovació i ús a la clínica en diversos tipus de tumors, on les mutacions en els gens BRCA1/2 són prevalents, com el càncer de mama, ovari, pàncrees o pròstata.

"No obstant això, malgrat la potent resposta inicial a fàrmacs dirigits contra PARP1/2, l’aparició de resistència continua sent una limitació clínica i, per tant, es necessiten tractaments més eficaços i segurs que permetin ampliar l’arsenal terapèutic per a aquests pacients", afirma la Dra. Violeta Serra.

"Atès que la inhibició de PARP1 és suficient per causar letalitat en tumors amb alteracions en BRCA1/2, i que la inhibició de PARP2 s’associa amb major hematotoxicitat, s’estan desenvolupant inhibidors de nova generació selectius de PARP1, com saruparib, estudiat en aquest treball. S’espera que la inhibició selectiva de PARP1 condueixi a una resposta més potent, segura i que faciliti la combinació d’aquest tipus de fàrmacs amb altres, ja sigui quimioteràpia o altres teràpies dirigides”.

L’objectiu de l’equip investigador va consistir en caracteritzar l’activitat antitumoral del saruparib en models preclínics derivats de pacients i comparar-la amb l’activitat de l’inhibidor de PARP1/2 de primera generació olaparib.

Resposta més potent i duradora

Per fer-ho van utilitzar 13 models tumorals derivats de pacients amb càncer de mama, ovari i pàncrees amb alteracions genètiques en la via de reparació de l’ADN mitjançant BRCA1/2, als quals es va tractar amb saruparib en monoteràpia o en combinació amb altres teràpies dirigides (inhibidors de l’ATR) o amb quimioteràpia basada en platins. L’activitat antitumoral es va comparar amb l’observada amb olaparib, estudiant-se a més les diferències en el mecanisme d’acció i d’aparició de resistència entre ambdós fàrmacs.

“El saruparib va mostrar una activitat antitumoral superior a l’inhibidor de PARP de primera generació olaparib, amb una taxa de resposta completa del 75% davant del 37%", explica la Dra. Andrea Herencia, investigadora postdoctoral del Grup de Terapèutica Experimental i primera autora de l’estudi. "Vam observar una supervivència lliure de progressió, que indica el temps transcorregut des de l’inici del tractament fins que el tumor torna a créixer (progressió), de més de 386 dies en el grup de tumors tractats amb saruparib, en comparació amb 90 dies en el grup tractat amb olaparib, la qual cosa implica una diferència significativa entre tractaments”.

En conjunt, aquests resultats demostren que el nou inhibidor selectiu de PARP1 saruparib produeix una potent resposta antitumoral en models derivats de pacients amb alteracions en la reparació del dany de l’ADN en monoteràpia o en combinació amb altres fàrmacs. Aquest estudi dona suport a l’ús d’inhibidors selectius de PARP1 a la clínica com a una nova opció terapèutica, i, de fet, ja s’està provant en pacients en l’assaig clínic PETRA.

Aquesta investigació ha estat possible gràcies al finançament de la Fundació FERO a través del Programa GHD-Pink i de la Família Orozco. El laboratori de la Dra. Violeta Serra també compta amb el suport de la agència catalana AGAUR, PERIS i del Institut de Salud Carlos lll.