L’inhibidor de Myc, Omomyc, entra a la recta final prèvia a l’assaig clínic

L’equip liderat per la Dra. Laura Soucek, investigadora principal del Grup de Modelització de Teràpies Anti-Tumorals en Ratolí del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), professora ICREA i cofundadora i directora executiva de Peptomyc S.L., ha aconseguit una nova troballa per atacar Myc, un gen clau en el desenvolupament de la majoria de tumors.

Des que la Dra. Laura Soucek va començar a desenvolupar l’ambiciosa idea d’inhibir Myc, fa gairebé 20 anys, s’han anat superant diferents fites. Primer, la Dra. Soucek va aconseguir dissenyar Omomyc, una forma dominant-negativa de Myc que, en format de transgèn, inhibia eficaçment aquesta proteïna sense generar efectes adversos severs ni irreversibles. Seguidament, en vista que els resultats van ser tan positius per l’alta tolerabilitat i activitat antitumoral d’Omomyc, calia convertir-lo en un fàrmac administrable. Omomyc havia de ser produït per demostrar la seguretat i l’eficàcia de la seva administració sistèmica.

En un estudi nou publicat avui a la revista Science Translational Medicine, la primera autora del qual és la Dra. Marie-Eve Beaulieu, anteriorment investigadora postdoctoral al grup de la Dra. Soucek i ara cofundadora i directora científica de Peptomyc S.L., demostra que Omomyc pot arribar a utilitzar-se com una teràpia anti-Myc contra el càncer de pulmó no microcític (NSCLC, de les sigles en anglès), el subtipus més agressiu i mortal en dones i homes.

En aquest estudi, la Dra. Soucek i el seu equip revelen, per primera vegada, que Omomyc pot ser produït com a miniproteïna. De fet, demostren que la seva administració com a fàrmac antitumoral és una forma alternativa a l’ús com a transgèn fet servir fins ara, ja que és tolerable i eficaç en models de ratolí de càncer de pulmó no microcític. Aquesta nova estratègia terapèutica avança Omomyc en el seu desenvolupament cap a assajos clínics.

En aquesta publicació, inicialment les investigadores exposen que l’administració d’Omomyc per via intranasal es tolera bé i que el fàrmac redueix el grau tumoral i en bloqueja el creixement. Seguidament, demostren que el fàrmac també pot ser administrat per via sanguínia.

“En aquest estudi demostrem que Omomyc pot ser administrat per via intravenosa sense produir efectes secundaris en el ratolí i impedint el creixement tumoral, fet que ens permet estendre aquesta nova teràpia al tractament d’altres tipus de càncer i les seves metàstasis en diferents òrgans”, apunta la Dra. Laura Soucek, darrera autora del treball.

Myc, un gen clau per al càncer

La importància del gen Myc en el desenvolupament del càncer és coneguda des de fa molt de temps. Myc és un factor de transcripció implicat en múltiples processos biològics essencials per al desenvolupament del càncer: intervé en la proliferació i divisió cel·lular, en el metabolisme i, fins i tot, en la regulació de la resposta immunitària. Tot això converteix Myc en un pilar fonamental per al desenvolupament de la malaltia.

Així doncs, la inhibició de Myc té el potencial d’atacar les cèl·lules cancerígenes a través de diferents mecanismes. Primer, bloqueja la proliferació cel·lular i limita el creixement tumoral. Segon, impedeix la seva actuació en el metabolisme de la glucosa, lípids i formació de noves estructures de la cèl·lula, i afecta el creixement i la supervivència cel·lular. I, finalment, facilita que les cèl·lules tumorals siguin detectades i atacades pel sistema immunitari. Tot i així, no hi ha cap inhibidor de Myc disponible per al tractament del càncer a la pràctica clínica.

Hi ha múltiples raons per les quals Myc ha estat intocable fins ara, entre d’altres, la seva localització nuclear i la necessitat d’inhibir els tres membres de la família Myc (c-, N-, L-Myc) sense afectar altres proteïnes. Tal com demostren les autores, la miniproteïna Omomyc és capaç de penetrar al nucli cel·lular i inhibir específicament Myc. El fet que sigui de mida més grossa, en comparació amb els pèptids terapèutics actuals i els inhibidors de molècules petites, fa que la seva activitat sigui extremament específica per a la seva diana i conservi la capacitat de penetrar al nucli de les cèl·lules.

“Els beneficis d’inhibir Myc eren coneguts, però faltava l’eina precisa. Ara nosaltres hem demostrat que Omomyc, en la nova forma de miniproteïna, té prou capacitat per penetrar fins al nucli i inhibir Myc per bloquejar la progressió del tumor,” explica la Dra. Marie-Eve Beaulieu. “La nostra estratègia és completament diferent dels intents anteriors per inhibir Myc. La miniproteïna d’Omomyc és prou gran per plegar-se adequadament i adaptar-se a l’estructura desordenada de Myc, fet que confereix una alta especificitat a la inhibició,” afegeix la Dra. Soucek.

D’aquesta manera, Omomyc emergeix com el primer inhibidor de Myc que impedeix el creixement tumoral de forma segura sense generar efectes adversos severs o irreversibles.

Superar l’escepticisme per arribar a una nova teràpia

Sens dubte, un dels grans obstacles amb què s’ha trobat la Dra. Soucek al llarg del desenvolupament d’Omomyc ha estat la superació de l’escepticisme que ha imperat en la comunitat científica davant el què es consideraven reptes impossibles de superar. Una a una s’han superat les diferents etapes de desenvolupament del medicament, demostrant la seva viabilitat i apropant-se cada vegada més l’aplicació a la pràctica clínica.

Després de demostrar que la inhibició de Myc amb el transgèn d’Omomyc tenia un gran potencial antitumoral, el gran repte ha estat demostrar que una miniproteïna tan grossa, de 90 aminoàcids, es pot administrar de forma segura in vivo, arriba al tumor, penetra en les cèl·lules i entra dins el nucli cel·lular per inhibir Myc. Per això, aquest estudi suposa un gran avenç en el desenvolupament d’Omomyc com a fàrmac anti-tumoral.

El potencial d’Omomyc en combinació amb altres fàrmacs

L’estudi també combina l’administració d’Omomyc amb paclitaxel (teràpia estàndard en el tractament del càncer de pulmó), sense efectes secundaris afegits ni interaccions farmacològiques, amb un bloqueig més elevat del creixement tumoral respecte de les dues teràpies individuals i prolongant la supervivència dels ratolins. La sinergia d’Omomyc amb els tractaments estàndard actuals augmenta les possibilitats de la seva aplicació terapèutica i el seu desenvolupament farmacològic.

Però Omomyc no es limitaria a les combinacions amb aquestes teràpies. La Dra. Soucek i el seu equip indiquen que el fàrmac té la capacitat de reclutar cèl·lules del sistema immunitari en el focus tumoral, fet que podria contribuir a l’activitat antitumoral d’aquesta nova teràpia. Aquest efecte sobre el sistema immunitari podria obrir noves línies d’investigació combinant aquest inhibidor de Myc amb la immunoteràpia, una estratègia terapèutica nova que està demostrant un gran potencial en diferents tumors.

“Després de validar l’eficàcia d’aquest nou fàrmac en el tractament de tumors de pulmó en models preclínics, ara estem escalant la producció i la purificació de la miniproteïna a nivell industrial per al tractament dels pacients reclutats en futurs estudis clínics”, conclou la Dra. Beaulieu.

Si no hi ha cap contratemps, està previst que els estudis clínics comencin l’any 2020.

Aquest estudi ha estat possible gràcies a ajudes com la del Worldwide Cancer Research (WCR/AICR), una beca de consolidació de l’European Research Council (ERC), una beca FIS de l’Instituto de Salud Carlos III, la Fundació BBVA i la Fundació FERO, entre altres.