Investigadors del VHIO descobreixen com eliminar les cèl·lules tumorals dorments

Per què alguns pacients es mostren resistents als tractaments? I per què en altres casos la malaltia reapareix anys o fins i tot dècades després? La resposta a aquestes dues preguntes sembla que pot trobar-se en una paradoxa: les cèl·lules tumorals dorments. Ara, un treball liderat pel Dr. Héctor G. Palmer, investigador principal del Grup de Cèl·lules Mare i Càncer del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), ha permès descobrir una nova diana terapèutica que podria ajudar a eliminar aquestes cèl·lules resistents als fàrmacs i responsables de les recaigudes, el factor epigenètic TET2. La investigació, en el qual també ha participat la Dra. Isabel Puig, del mateix Grup de Cèl·lules Mare i Càncer i primera autora de l’article, es publica avui a The Journal of Clinical Investigation. Aquest descobriment ha estat possible després de deu anys d’investigació, fruit de l’esforç de tot el grup multidisciplinari del VHIO, que va comptar amb la inestimable col·laboració de l’Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC), la fundació Fero, l’Institut de Salut Carlos III, Ciberonc i Cellex.

La paradoxa de les cèl·lules dorments tumorals

Per definició, un tumor està conformat per cèl·lules que han adquirit totes les alteracions necessàries per créixer i multiplicar-se de forma contínua i incontrolada. No obstant això, hi ha mecanismes moleculars que són capaços d’imposar-se sobre aquest creixement i obligar algunes d’aquestes cèl·lules a entrar en latència. Fins ara, la majoria dels fàrmacs frenen el creixement dels tumors matant les cèl·lules que proliferen, i no les que estan adormides.

Aquestes cèl·lules, majoritàriament indetectables, romanen en l’organisme com si fossin llavors, es dispersen per diferents racons del cos i són resistents als tractaments. Per motius encara desconeguts, en un moment determinat aquestes cèl·lules dorments es desperten, actuen com a cèl·lules mare, regeneren tot el tumor original i es propaguen a nous òrgans, procés que es coneix com a metàstasi.

“Per als pacients és molt important confiar que els tractaments funcionaran i que, en cas que hi hagi una bona resposta, la malaltia no tornarà a aparèixer. No obstant això, fins ara és una promesa que no se’ls pot fer. Aquesta situació genera angoixa als pacients, que pensen que poden recaure en el futur, un pes difícil de dur tant per a ells com per a les seves famílies”, explica el Dr. Héctor Palmer.

TET2, una nova diana terapèutica

El treball ha servit per perfeccionar un nou mètode que ha permès identificar i aïllar aquestes cèl·lules dorments. “Aquesta va ser la clau màgica que va obrir l’estudi d’aquestes cèl·lules latents, les llavors que donen lloc a les recaigudes en els pacients aparentment curats”, comenta el Dr. Palmer. Un cop identificades aquestes cèl·lules dorments tan esquives, el treball dut a terme pels investigadors del VHIO ha permès conèixer diverses de les seves característiques clau.

I entre aquestes característiques, resulta determinant l’activitat del factor epigenètic TET2 com explica el Dr. Palmer. “Hi ha mecanismes ancestrals que podem observar en altres escenaris biològics, com la hibernació o la letargia en què alguns éssers vius entren en moments d’adversitat per sobreviure davant la falta de nutrients. Igual que aquests casos no patològics, en el cas del càncer les cèl·lules no només paren la seva maquinària de creixement, sinó que ho fan de manera molt ordenada i preserven tot el seu potencial per regenerar un tumor al moment de despertar-se”. En aquest escenari, TET2 actua com un director d’orquestra que condueix amb precisió l’activitat global del genoma perquè es reculli ordenadament i obliga la cèl·lula a adormir sense perdre tot el seu futur potencial maligne.

D’aquesta manera, l’activitat de TET2 és fonamental perquè aquestes cèl·lules tumorals puguin entrar en latència o adormir-se i no morir en el procés. El treball de la Dra. Puig i el Dr. Palmer ha servit per demostrar que l’eliminació artificial de TET2 serveix per matar totes les cèl·lules tumorals dorments, i es converteix, per tant, en una nova diana terapèutica. “Des que vam identificar TET2 com el taló d’Aquil·les de les cèl·lules dorments, estem desenvolupant nous fàrmacs per bloquejar-ne l’activitat enzimàtica. Aquests fàrmacs permetran eliminar les cèl·lules resistents dels tumors i prevenir futures recaigudes”, afegeix el Dr. Palmer.

Biomarcador de resistència

La investigació duta a terme amb aquestes cèl·lules dorments no només ha servit per identificar TET2 com una possible diana terapèutica, també ha permès definir un biomarcador que permet identificar aquestes cèl·lules dorments i resistents als tractaments com comenta el Dr. Palmer. “TET2 és un enzim que oxida el genoma tumoral i deixa una empremta (la 5-hidroximetilcitosina o 5hmC) que pot mesurar-se amb tècniques convencionals de laboratori. Nosaltres hem demostrat que alta activitat de TET2 implica alts nivells de 5hmC i una possibilitat més elevada de resistir als tractaments i que els pacients recaiguin. Si detectem les cèl·lules amb 5hmC podem predir si un pacient resistirà als tractaments i si recaurà més aviat”.

Les dades d’investigació han demostrat que aquestes cèl·lules tumorals dorments són un fenomen global i es poden identificar en diferents tipus de càncer com els de còlon, mama, pulmó, glioblastoma, melanoma i altres. D’aquesta manera, el fet de disposar tant de biomarcadors que permetin predir la resistència als tractaments i la possibilitat de noves recaigudes, així com el fet de desenvolupar inhibidors de TET2 podrien servir per beneficiar un gran nombre de pacients.