Vall d'Hebron participa en el desarrollo de un anticuerpo de última generación que supondría una alternativa para tumores resistentes a la inmunoterapia

El GEN1046 es un anticuerpo biespecífico –una molécula que se puede unir a dos antígenos diferentes al mismo tiempo– que se está desarrollando para ofrecer una alternativa a pacientes con tumores sólidos avanzados refractarios a tratamientos con inhibidores del punto de control inmunitario o con recaídas. Un estudio publicado recientemente en la revista Cancer Discovery recoge los resultados del ensayo clínico de fase I GCT 1046-01, de la Clínica Universidad de Navarra (CUN), en el que ha participado el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, que demuestran resultados prometedores que animan a pensar que este nuevo fármaco puede llenar un vacío clínico y lograr superar el reto de utilizar la diana terapéutica 1-4BB.

La Dra. Elena Garralda, jefa del Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y directora de la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer (UTIM)-CaixaResearch, y el Dr. Guzmán Alonso, también de la UITM-CaixaResearch, han participado en este trabajo de investigación. “La capacidad del GEN1046 para conferir un beneficio clínico en tumores típicamente menos sensibles a la inmunoterapia puede suponer una alternativa en la enfermedad”, comenta la propia Dra. Elena Garralda. Su participación ha tenido un peso destacado en esta investigación, ya que la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer (UTIM)-CaixaResearch, de las unidades que más pacientes ha incluido en este ensayo y, a su vez, ha contribuido en el diseño del estudio. 

El Dr. Ignacio Melero, codirector del Servicio de Inmunología e Inmunoterapia de la Clínica Universidad de Navarra e investigador sénior del Cima, es quien ha liderado este primer ensayo clínico y explica que "el GEN1046 cuenta con un perfil de seguridad manejable y es muy prometedor desde el punto de vista de la eficacia observada en algunos pacientes tratados en este ensayo clínico fase I. Este nuevo agente puede llenar un vacío clínico para el tratamiento de la enfermedad refractaria o de la recaída tras el tratamiento con inhibidores de punto de control anti-PD(L)1".

Probado por primera vez en pacientes humanos

Para comprobar el efecto del GEN1046 en las células tumorales, se realizaron diferentes pruebas tanto in vitro como en modelos animales. En ellos se demostró que este nuevo fármaco era capaz de conseguir que tumores insensibles a los inhibidores del punto de control tuvieran una respuesta gracias a su doble especificidad. Así se logró una potente actividad antitumoral que además confería protección contra inóculos del mismo tumor en ratones y mejoraba significativamente la llegada al tejido tumoral de células T CD8+, capaces de destruir células cancerosas. "Esto se puede atribuir a la combinación del bloqueo de PD-L1 junto con actividad agonista sobre 4-1BB, es decir, una actividad estimuladora del sistema inmune, ya que el bloqueo de PD-L1 solo con un análogo de durvalumab, un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1, no conseguía este efecto", señala la Dra. Elena Garralda.

El fármaco GEN1046 se probó también por primera vez en el ensayo clínico fase I en 61 pacientes con tumores sólidos refractarios avanzados. En ellos, el fármaco demostró efectos inmunológicos farmacodinámicos en sangre periférica consistentes con su mecanismo de acción, con toxicidad manejable y con actividad clínica objetiva temprana en pacientes muy pretratados, incluidos los casos de aquellos con tumores resistentes a la inmunoterapia previa con anti-PD-(L)-1. "Así, hasta el 65,6% de los pacientes experimentaron el control de la enfermedad. La alta tasa de control de la enfermedad sugiere una importancia clínica para esta población de pacientes muy pretratados con respuesta limitada a su última línea de tratamiento", añade la Dra. Elena Garralda.

GEN1046, un mecanismo dual: freno y acelerador

Los puntos de control inmunitarios son una parte normal del sistema inmunitario, cuyo papel es impedir que la respuesta de este sea tan fuerte que destruya células sanas en el cuerpo. Este mecanismo lo aprovechan las células tumorales para escaparse del sistema inmunitario, enviando una señal de ‘apagado’ a las células T, un tipo de glóbulo blanco que ayuda a proteger el cuerpo de las infecciones y a combatir el cáncer. Los llamados inhibidores de puntos de control funcionan bloqueando las proteínas que utilizan las células tumorales para emitir esta señal de ‘apagado’, de forma que las células T son capaces de destruirlas después.

Una de las proteínas que más resultados han obtenido para desarrollar tratamientos dirigidos es la PD-1, un receptor de muerte celular programada, y su ligando PD-L1. Los inhibidores que lo tienen como diana han transformado el tratamiento del cáncer y se han convertido en el estándar de atención en varios tumores sólidos. Sin embargo, no todos los pacientes responden a estos tratamientos o solo responden de manera transitoria, por eso es preciso desarrollar nuevos regímenes dirigidos a vías inmunorreguladoras complementarias capaces de mejorar las respuestas inmunitarias eficaces contra los tumores.

Por otro lado, unos tratamientos de inmunoterapia con resultados prometedores en sus inicios son los que se desarrollaron usando como diana 4-1BB, que obtuvieron buenos resultados en los estudios preclínicos y clínicos. Se trata de un antígeno de diferenciación expresado selectivamente en la superficie de linfocitos T y células asesinas naturales o NK activados y sobre células dendríticas. Los anticuerpos monoclonales que actúan como ligandos artificiales estimuladores de este receptor demostraron que potenciaban la inmunidad antitumoral y antiviral en modelos animales. Siguiendo con el símil de los frenos de los puntos de control, 4-1BB sería como el pedal del acelerador.

"Pero posteriormente su desarrollo clínico se vio obstaculizado por diferentes problemas. Algunos de ellos, usados en monoterapia, mostraron una hepatotoxicidad limitante, mientras que algunos otros con un mejor perfil de toxicidad luego demostraron una actividad antitumoral limitada. Se trata de una diana muy buscada en oncología por su capacidad de acelerar el sistema inmune, pero que no se había logrado emplear adecuadamente", explica el Dr. Guzmán Alonso.

Una de las principales novedades que presenta el GEN1046 es que, al tratarse de un fármaco biespecífico, combina estos dos mecanismos distintos, lo que le permite una inhibición dual. Por un lado, quita los frenos del sistema inmune y por otro ayuda a potenciar su actividad. "Pero esta aceleración solo se produce cuando en las células hay presencia de PD-L1, lo que ayuda a reducir la toxicidad, que era el gran obstáculo con el que nos encontrábamos para el uso de los fármacos que empleaban como diana 4-1BB", comenta la Dra. Elena Garralda.

En resumen, el GEN1046 parece tener un mejor perfil de toxicidad hepática que el asociado con los tratamientos dirigidos a 4-1BB, además de mostrar un beneficio clínico en pacientes con diferentes tipos de tumores, incluidos aquellos menos sensibles a los inhibidores de puntos de control inmunitarios. Todos estos resultados han justificado un ensayo de fase II, que actualmente ya está en curso, que proporcionará datos adicionales de eficacia y seguridad, así como análisis exploratorios de posibles biomarcadores de respuesta que ayudarán a definir las estrategias de tratamiento más adecuadas en las que emplear este nuevo fármaco.

De acuerdo con estos resultados observados, el desarrollo clínico del fármaco continúa en un estudio fase 2, que ya está en curso, para proporcionar datos adicionales de eficacia y seguridad, así como ayudar a definir las estrategias de tratamiento más adecuadas. El Dr. Melero, autor sénior del ensayo, recuerda que "aunque los resultados son prometedores, es prematuro sacar conclusiones sobre eficacia hasta que dispongamos de los resultados de ensayos clínicos en fase 2, actualmente en curso".