Vall d'Hebron participa en el desenvolupament d'un anticòs d'última generació que suposaria una alternativa per a tumors resistents a la immunoteràpia

El GEN1046 és un anticòs biespecífic –una molècula que es pot unir a dos antígens diferents alhora– que s'està desenvolupant per oferir una alternativa a pacients amb tumors sòlids avançats refractaris a tractaments amb inhibidors del punt de control immunitari o amb recaigudes. Un estudi publicat recentment a la revista Cancer Discovery recull els resultats de l'assaig clínic de fase I GCT 1046-01, de la Clínica Universitat de Navarra (CUN), on ha participat el Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO), que forma part del Campus Vall d'Hebron, que demostren resultats prometedors que animen a pensar que aquest nou fàrmac pot omplir un buit clínic i aconseguir superar el repte de fer servir la diana terapèutica 1-4BB.

La Dra. Elena Garralda, cap del Grup de Desenvolupament Clínic Precoç de Fàrmacs del Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO), i directora de la Unitat de Recerca de Teràpia Molecular del Càncer (UTIM)-CaixaResearch, i el Dr. Guzmán Alonso, també de la UITM-CaixaResearch, han participat en aquest treball de recerca. "La capacitat del GEN1046 per conferir un benefici clínic en tumors típicament menys sensibles a la immunoteràpia pot suposar una alternativa en aquesta malaltia", comenta la mateixa Dra. Elena Garralda. La seva participació ha tingut un pes destacat en aquesta recerca, ja que la Unitat de Recerca de Teràpia Molecular del Càncer (UTIM)-CaixaResearch, de les unitats que ha inclòs més pacients en aquest assaig i, alhora, ha contribuït al disseny de l’estudi.

El Dr. Ignacio Melero, codirector del Servei d'Immunologia i Immunoteràpia de la Clínica Universitat de Navarra i investigador sènior del Cima, és qui ha liderat aquest primer assaig clínic i explica que "el GEN1046 compta amb un perfil de seguretat manejable i és molt prometedor des del punt de vista de l'eficàcia observada en alguns pacients tractats en aquest assaig clínic de fase I. Aquest nou agent pot omplir un buit clínic per al tractament de la malaltia refractària o de la recaiguda després del tractament amb inhibidors de punt de control antiPD (L)1".

Provat per primera vegada en pacients humans

Per comprovar l'efecte del GEN1046 a les cèl·lules tumorals, es van fer diferents proves tant in vitro com en models animals. S'hi va demostrar que aquest nou fàrmac era capaç d'aconseguir que alguns tumors insensibles als inhibidors del punt de control tinguessin una resposta gràcies a la seva doble especificitat. Així es va aconseguir una activitat antitumoral potent que a més a més conferia protecció contra inòculs del mateix tumor en ratolins i millorava significativament l'arribada al teixit tumoral de cèl·lules T CD8+, capaces de destruir cèl·lules canceroses. "Això es pot atribuir a la combinació del bloqueig de PD-L1 juntament amb activitat agonista sobre 4-1BB, és a dir, una activitat estimuladora del sistema immunitari, ja que el bloqueig de PD-L1 només amb un anàleg de durvalumab, un anticòs monoclonal anti-PD-L1, no aconseguia aquest efecte", assenyala la Dra. Elena Garralda.

El fàrmac GEN1046 també es va provar per primera vegada a l'assaig clínic de fase I en 61 pacients amb tumors sòlids refractaris avançats. En aquests pacients, el fàrmac va demostrar efectes immunològics farmacodinàmics a la sang perifèrica consistents amb el seu mecanisme d'acció, amb toxicitat manejable i amb activitat clínica objectiva primerenca en pacients molt pretractats, inclosos els casos de pacients amb tumors resistents a la immunoteràpia prèvia amb anti-PD-(L)-1. «Així, fins al 65,6% dels pacients van experimentar el control de la malaltia. L’alta taxa de control de la malaltia suggereix una importància clínica per a aquesta població de pacients molt pretractats amb resposta limitada a la darrera línia de tractament», afegeix la Dra. Elena Garralda.

GEN1046, un mecanisme dual: fre i accelerador

Els punts de control immunitaris són una part normal del sistema immunitari. El seu paper és impedir que la resposta del sistema immunitari sigui tan forta que destrueixi cèl·lules sanes al cos. Aquest mecanisme l’aprofiten les cèl·lules tumorals per escapar-se del sistema immunitari, enviant un senyal d'apagada a les cèl·lules T, un tipus de glòbul blanc que ajuda a protegir el cos de les infeccions i a combatre el càncer. Els anomenats inhibidors de punts de control funcionen bloquejant les proteïnes que utilitzen les cèl·lules tumorals per emetre aquest senyal d'apagada, de manera que les cèl·lules T són capaces de destruir-les després.

Una de les proteïnes que han obtingut més resultats per desenvolupar tractaments dirigits és la PD-1, un receptor de mort cel"lular programada, i el seu lligand PD-L1. Els inhibidors que el tenen com a diana han transformat el tractament del càncer i han esdevingut l'estàndard d'atenció en diversos tumors sòlids. No obstant això, no tots els pacients responen a aquests tractaments o només hi responen de manera transitòria, per això cal desenvolupar nous règims dirigits a vies immunoreguladores complementàries capaces de millorar les respostes immunitàries eficaces contra els tumors.

D'altra banda, uns tractaments d'immunoteràpia amb resultats prometedors als seus inicis són els que es van desenvolupar fent servir com a diana 4-1BB, que van obtenir bons resultats als estudis preclínics i clínics. Es tracta d'un antigen de diferenciació expressat selectivament a la superfície de limfòcits T i cèl·lules assassines naturals o NK activats i sobre cèl·lules dendrítiques. Els anticossos monoclonals que actuen com a lligands artificials estimuladors d'aquest receptor van demostrar que potenciaven la immunitat antitumoral i antiviral en models animals. Seguint el símil dels frens dels punts de control, 4-1BB seria com el pedal de l'accelerador.

"Però posteriorment el desenvolupament clínic es va veure obstaculitzat per diferents problemes. Alguns, utilitzats en monoteràpia, van mostrar una hepatotoxicitat limitadora mentre que altres amb un perfil de toxicitat millor després van demostrar una activitat antitumoral limitada. Es tracta d'una diana molt buscada en oncologia per la seva capacitat d'accelerar el sistema immunitari, però que no s'havia aconseguit fer servir adequadament", explica el Dr. Guzmán Alonso.

Una de les novetats principals que presenta el GEN1046 és que, com que es tracta d'un fàrmac biespecífic, combina aquests dos mecanismes diferents, cosa que li permet una inhibició dual. D'una banda, treu els frens del sistema immune i de l'altra ajuda a potenciar-ne l'activitat. "Però aquesta acceleració només es produeix quan a les cèl·lules hi ha la presència de PD-L1, cosa que ajuda a reduir la toxicitat, que era el gran obstacle amb què ens trobàvem per a l'ús dels fàrmacs que feien servir 4-1BB com a diana", comenta la Dra. Elena Garralda.

En resum, el GEN1046 sembla que té un perfil de toxicitat hepàtica millor que l'associat amb els tractaments dirigits a 4-1BB, a més de mostrar un benefici clínic en pacients amb diferents tipus de tumors, inclosos els menys sensibles als inhibidors de punts de control immunitaris. Tots aquests resultats han justificat un assaig de fase II, que actualment ja està en curs, que proporcionarà dades addicionals d'eficàcia i seguretat, així com anàlisis exploratòries de possibles biomarcadors de resposta que ajudaran a definir les estratègies de tractament més adequades per emprar aquest nou fàrmac.

D'acord amb aquests resultats observats, el desenvolupament clínic del fàrmac continua en un estudi de fase 2, que ja està en curs, per proporcionar dades addicionals d'eficàcia i seguretat, així com ajudar a definir les estratègies de tractament més adequades. El Dr. Melero, autor sènior de l'assaig, recorda que "tot i que els resultats són prometedors, és prematur treure conclusions sobre la seva eficàcia fins que disposem dels resultats d'assajos clínics en fase 2, actualment en curs".