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Los investigadores han observado que, ante la falta de glucosa, las células tumorales se vuelven sensibles al tratamiento con sorafenib, un fármaco aprobado hace años para otras indicaciones.
El melanoma es una enfermedad compleja y heterogénea en la que la respuesta a tratamientos es limitada, especialmente en algunos subtipos de tumores. Un trabajo liderado por el grupo de Investigación Biomédica en Melanoma del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) ha identificado una estrategia que mejora la respuesta de las células de un tipo de melanoma a un tratamiento ya existente. El estudio, publicado en Nature Communications, se ha llevado a cabo en colaboración con el Servicio de Dermatología del Hospital Universitario Vall d’Hebron, el grupo de Cáncer de Mama y Melanoma del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), la Universitat Rovira i Virgili (URV) y el Instituto de Investigación Sanitaria Pere Virgili (IISPV).
Uno de los subtipos más comunes de melanoma es causado por mutaciones en NRAS, una proteína relacionada con la malignidad de las células que se encuentra alterado en un 25% de los casos. Su tratamiento es actualmente limitado debido a la dificultad que conlleva el desarrollo de terapias dirigidas contra NRAS. “En este trabajo contribuimos a entender el papel de NRAS en el melanoma, lo cual es esencial para encontrar estrategias terapéuticas contra este subtipo de tumor”, explica el Dr. Juan Ángel Recio, jefe del grupo de Investigación Biomédica en Melanoma del VHIR.
En el estudio, los investigadores examinaron las características del metabolismo de las células del melanoma. Los tumores requieren un consumo elevado de glucosa para obtener energía, pero, sobre todo, para fabricar componentes como proteínas o ácidos nucleicos y generar una nueva célula. En el caso de los melanomas mutados en NRAS, estos son especialmente dependientes de la glucosa en comparación a otros subtipos, ya que tienen dificultad en el uso de otras fuentes de energía alternativas para suplir la ausencia de glucosa.
Los resultados del trabajo muestran que, cuando se elimina la glucosa del entorno, las células de este subtipo de melanoma activan vías de señalización de supervivencia distintas de las que están activadas en condiciones normales. Una de las proteínas que se activan en esta situación es BRAF, que permite el funcionamiento normal de las células a pesar de las condiciones adversas. Se comprobó además que, en estas condiciones, el fármaco sorafenib, el cual ya se utiliza desde hace años para otras indicaciones, es capaz de inhibir este mecanismo y, por lo tanto, impide la supervivencia de la célula. “Mediante la eliminación de la glucosa, conseguimos que las células de melanoma se vuelvan sensibles al tratamiento con sorafenib y que mueran de forma muy rápida”, afirman el Dr. Recio y la Dra. Kimberley McGrail, investigadora del grupo de Investigación Biomédica en Melanoma. “De esta forma podemos usar fármacos ya existentes, lo cual facilita y acelera el proceso hasta la clínica, ya que, en el caso de sorafenib, este ya está aprobado para su uso en humanos”, añade el Dr. Recio.
Por último, la investigación analizó también el efecto de esta estrategia en modelos animales* en los que se implantaron células tumorales procedentes de pacientes. En este caso, para simular la falta de glucosa en las células tumorales, se usó un compuesto capaz de imitar a la glucosa, pero que no se puede metabolizar de la misma forma, bloqueando su uso. Como las células tumorales necesitan más energía que las células sanas, tienen más tendencia a captar glucosa y, por lo tanto, también atrapan más este compuesto que simula la falta de glucosa. Se confirmó que, al administrar sorafenib junto a esta sustancia, el volumen del tumor de los ratones se reduce e incluso en algunos casos puede llegar a desaparecer. “Para su uso en humanos, existen estrategias ya probadas en estudios clínicos para que disminuya el consumo de glucosa en el tumor, el siguiente paso será probar esta combinación en humanos”, concluye el Dr. Recio.
*Declaración Institucional sobre el uso de animales de experimentación
Usar fármacos ya existentes facilita y acelera el proceso hasta la clínica, ya que, en el caso de sorafenib, este ya está aprobado para su uso en humanos.
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