Vall d’Hebron participa en diversos assajos que avancen noves opcions de tractament en el càncer colorectal metastàtic

El càncer colorectal és un dels més comuns, que afecta homes i dones de la mateixa manera, i amb una rellevància especial a partir dels 50 anys. Tot i que és la tercera causa principal de morts associades al càncer, en els darrers anys s'ha aconseguit disminuir-ne la taxa de mortalitat de manera significativa. Tot i això, quan la malaltia arriba a l'estadi de metastàtica, el pronòstic empitjora molt i la taxa de supervivència baixa del 91% al cap de cinc anys, quan es detecta de manera localitzada, fins al 17%.

Per això, una bona part dels esforços de la recerca en el càncer s'han centrat a buscar noves alternatives que millorin aquests resultats. Durant el congrés anual de la Societat Europea d'Oncologia Mèdica (ESMO), que s'està celebrant a París del 9 al 12 de setembre, s'han presentat els resultats d'alguns estudis que tenen precisament el càncer colorectal metastàtic com a protagonista. En alguns d’aquests estudis, els investigadors del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), que forma part del Campus Vall d’Hebron, hi han tingut un paper destacat.
    
Encorafenib i cetuximab en combinació amb quimioteràpia per primera vegada com a primera línia de tractament

Les mutacions BRAFV600E es troben en aproximadament el 10% dels càncers colorectals metastàtics. Tot i que és una mutació poc comuna, està relacionada amb un pronòstic negatiu. Els pacients que la presenten generalment són resistents a les teràpies i desenvolupen resistències als tractaments molt ràpidament, i no s'havien aconseguit avenços substancials en el seu tractament fins a dates recents. El 2019, l'assaig BEACON CRC, liderat pel Dr. Josep Tabernero, director del VHIO i cap del Servei d'Oncologia Mèdica de la Vall d'Hebron, va demostrar que la teràpia dirigida incloent inhibidors de BRAF (encorafenib) i EGFR (cetuximab) resultava efectiva per aconseguir una supervivència global significativament més llarga i una taxa de resposta més alta que la teràpia estàndard en aquests pacients. Amb això, la doble combinació va passar a convertir-se en una opció de tractament en segona i tercera línia d'aquest grup de pacients, i es va aprovar a la majoria de països.

Ara en el marc de l'ESMO s'han presentat les dades preliminars de seguretat d'un nou assaig clínic, l'estudi BREAKWATER1, derivat d'aquest primer treball –BEACON– per avaluar la seguretat, farmacocinètica , és a dir, com es comporta el fàrmac a l’organisme quan s’administra, i la seva activitat antitumoral en el tractament en primera línia d'aquests pacients amb mutacions BRAFV600E amb una combinació d'encorafenib i cetuximab amb quimioteràpia millora els resultats de la quimioteràpia sola. "La gran novetat d’aquest estudi és que per primera vegada s’avalua aquesta combinació de tractaments en primera línia, ja que fins ara només s'havia provat en etapes més avançades de la malaltia, quan els pacients ja havien progressat a altres tractaments", explica el Dr. Josep Tabernero, primer autor de l'article que ara ha presentat a l’ESMO, on s'expliquen les dades preliminars de seguretat, farmacocinètica i activitat antitumoral d'aquesta part inicial de l'estudi BREAKWATER.

En aquest estudi avaluava la seguretat i les dades preliminars antitumorals de la combinació de cetuximab i encorafenib amb dos dels esquemes de quimioteràpia més àmpliament utilitzats en càncer colorectal, l'esquema mFOLFOX6 –una combinació de quimioteràpia que inclou leucovorina càlcica, fluorouracil o amb l'esquema FOLFIRI –combinació de quimioteràpia amb leucovorina càlcica, fluorouracil i clorhidrat d'irinotecan. "Una de les conclusions principals de l'estudi és que, en general, la combinació d'encorafenib i cetuximab amb quimioteràpia es tolera bé. Així hem vist que l'encorafenib no ha alterat notablement les exposicions a l'oxaliplatí quan s’ha fet servir mFOLFOX6", apunta la Dra. Elena Élez, investigadora del Grup de Tumors Gastrointestinals i Endocrins del Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO) i oncòloga mèdica a l'Hospital Universitari Vall d'Hebron (HUVH), que també ha participat a l'estudi.

En resum, tot i que les dades d'eficàcia encara no són madures perquè no eren l'objecte d'aquestes primeres fases de l'estudi, s'ha vist una activitat antitumoral prometedora a tots els pacients que han rebut les diferents combinacions de fàrmacs que justifiquen la continuació de l'estudi de fase III, que ja està en marxa. "Els resultats assolits són especialment esperançadors si es comparen amb els resultats històrics de la quimioteràpia com a primera línia de tractament per als pacients de càncer colorectal metastàtic amb una mutació BRAFV600E", afegeix la Dra. Élez, que també explica com per a l'estudi de fase III s'ha decidit utilitzar la combinació d'encorafenib i cetuximab amb mFOLFOX6 davant la manca d'interacció entre l'encorafenib i l'oxaliplatí.

Estudi FRESCO-2: Un nou inhibidor de VEGFR

En el càncer colorectal, el factor de creixement de l'endoteli vascular o VEGF hi juga un paper molt determinant, ja que promou l'angiogènesi o aparició de nous capil·lars. D'aquesta manera, el tumor aconsegueix els nutrients necessaris per continuar creixent. Per aquest motiu, en els darrers anys s'han desenvolupat diferents inhibidors dels receptors de VEGF o VEGFR. Bloquejant-los s'espera tallar aquesta via de creixement i així controlar o fins i tot arribar a reduir la mida del tumor.

Un dels darrers inhibidors de VEGFR que s'han provat és el fruquintinib, una inhibidora de tirosina cinasa que bloqueja els receptors 1, 2 i 3. Aquest fàrmac ja s'ha avaluat a la Xina, en pacients afectats de càncer colorectal metastàtic molt pretractats, i els bons resultats de l'estudi FRESCO-1 van servir per continuar-ne el desenvolupament en un estudi internacional, l'estudi FRESCO-22, que és el que ara es presenta.

Amb un total de 687 pacients amb càncer de còlon metastàtic refractaris al tractament estàndard inscrits a l'assaig, es va poder veure que les dues variants principals de l'estudi es complien i s'incrementaven tant la mitjana de supervivència global com la mitjana de supervivència lliure de progressió de malaltia. "Encara que les dades concretes poden semblar petites, cal tenir en compte que estem parlant d'una població amb una malaltia molt avançada i sense opcions de tractament, per la qual cosa qualsevol millora és sempre benvinguda", afegeix la Dra. Élez, que assenyala com, a més, aquestes dades coincideixen gairebé exactament amb el que s'havia vist a l'estudi previ. "Com que és un tractament ben tolerat, i atesa la consistència dels resultats dels dos assajos, estem molt possiblement davant d'una nova oportunitat prometedora per als pacients de càncer colorectal metastàtic", continua explicant l'oncòloga.

Una opció prometedora per a pacients refractaris que expressen HER2

Els pacients amb un càncer colorectal metastàtic que sobreexpressen la proteïna HER2 no són gaires, entre el 3 i el 5%. Però això no impedeix que s’estiguin buscant i desenvolupant tractaments que puguin utilitzar aquesta sobreexpressió com una diana. És el cas de la combinació de tucatinib ‒un inhibidor de la cinasa que indueix la mort de les cèl·lules canceroses impulsades per HER2‒ i trastuzumab ‒un anticòs monoclonal que s'acobla a la proteïna HER2 i evita que les cèl·lules tumorals es divideixin i creixin. Els resultats de seguretat i eficàcia de l'assaig clínic MOUNTAINEER3, que avalua aquesta combinació, s'acaben de presentar en el marc del congrés de l’ESMO.

"Els pacients refractaris a la quimioteràpia que expressen HER2 aconsegueixen un benefici clínic limitat amb les teràpies actuals. Els resultats obtinguts ara ens fan ser optimistes i pensar que la combinació de tucatinib i trastuzumab té el potencial per convertir-se en una nova opció terapèutica", explica la Dra. Elena Élez, una de les autores de l'estudi que ara s'ha fet públic a l’ESMO.

A l'assaig clínic MOUNTAINEER hi van participar 116 pacients amb càncer colorectal metastàtic molt pretractats, amb sobreexpressió de HER2, que havien progressat o mostrat intolerància a la quimioteràpia i a un anticòs anti-VEGF. Els pacients es van dividir en tres cohorts: dues van rebre una combinació de tucatinib i trastuzumab, mentre que la tercera només va rebre tucatinib en monoteràpia.

Amb una mitjana de seguiment de més de 20 mesos es va poder comprovar que els pacients que van rebre el tractament combinat aconseguien una taxa de resposta objectiva al tractament d'un 38,1%, amb una mitjana de durada de la resposta de 12,4 mesos. Per contra, el tractament en monoteràpia només va aconseguir una taxa de resposta objectiva del 3,3%. Les dades inicials també han servit per veure com la progressió lliure de malaltia aconseguia en aquests pacients els 8,2 mesos i la supervivència global aconseguia superar els dos anys.

"En definitiva hem vist que la combinació de tucatinib i trastuzumab aconseguia un benefici clínic òptim, que a més era ben tolerat i amb un perfil de seguretat semblant al dels pacients que rebien la monoteràpia de tucatinib", conclou la Dra. Elena Élez, i recalca com aquesta nova combinació permet avançar en l'oncologia de precisió i ofereix una alternativa per a pacients que actualment ja no compten amb alternatives terapèutiques.

L'equip de Càncer Colorectal a ESMO

A més de participar en aquests importants estudis que avancen en el tractament del càncer colorectal, els investigadors de VHIO també han tingut un paper destacat al congrés anual com a líders d'opinió. Així, la Dra. Elena Élez ha estat discussora de les presentacions d'estudis clínics de tractaments per al càncer colorectal, en una de les sessions orals del congrés.

També és remarcable el fet que joves investigadors d’aquesta institució comencen a tenir un paper rellevant. Tres d'ells, la Dra. Iosune Baraibar, el Dr. Javier Ros i la Dra. Nadia Saoudi, han estat els encarregats d'elaborar dos pòsters que s’hasn presentat durant el congrés, dirigits pel Dr. Josep Tabernero, la Dra. Elena Élez i la Dra. Ana Vivancos. El primer ha avaluat de quina manera el gènere afecta l'impacte de la toxicitat en els pacients de càncer colorectal metastàtic amb mutació BRAFV600E tractats amb encorafenib i cetuximab amb binimetinib o sense. El segon pòster ha avaluat el potencial predictiu del biomarcador d'immunoteràpia desenvolupat pel VHIO, VIGex, en pacients de càncer colorectal metastàtic tractats amb immunoteràpia.