Nova opció terapèutica per a pacients amb càncer colorectal avançat amb mutació BRAF

Un nou treball liderat pel Dr. Josep Tabernero, cap del Servei d'Oncologia Mèdica de Vall d'Hebron, president d’ESMO, director del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) i que, a més, és al capdavant del Grup de Tumors Gastrointestinals i Endocrins del VHIO, amb la col·laboració de la Dra. Elena Élez, investigadora del mateix grup, apunta que una triple combinació de fàrmacs, inhibidors de BRAF (encorafenib), MEK (binimetinib) i EGFR (cetuximab), resulta efectiva per aconseguir una supervivència global significativament més llarga i una taxa de resposta més alta que la teràpia estàndard en pacients amb càncer colorectal metastàtic amb la mutació BRAF V600E.

Els resultats d’aquest treball de recerca, fruit d’un estudi multicèntric, han estat presentats pel Dr. Josep Tabernero en el marc del congrés anual de la Societat Europea d’Oncologia Mèdica (ESMO), que s’està celebrant a Barcelona des de divendres passat. Simultàniament, la revista The New England Journal of Medicine acaba de publicar avui aquesta recerca, que suposa una opció nova de tractament per a uns pacients que fins avui no comptaven amb alternatives terapèutiques reeixides en aquest tipus de tumor amb particular mal pronòstic.

Tancant les vies d’escapament del tumor

La inhibició de BRAF, un gen que produeix una proteïna que ajuda a controlar la reproducció cel·lular, ha estat funcionant per millorar la supervivència d’alguns tipus de tumors, com el melanoma. Però aquests inhibidors no estaven donant resultat en el càncer colorectal. “Això era degut al fet que el càncer colorectal, una vegada que es bloquejava de forma aïllada BRAF, aconseguia escapar-se amb una reactivació de la via d’EGFR, cosa que no passa en el melanoma, per exemple”, apunta el Dr. Tabernero.

L’EGFR o receptor del factor de creixement epidèrmic es troba a la superfície d’algunes cèl·lules normals i participa en la multiplicació de les cèl·lules. De vegades, també es troba en concentracions altes en alguns tipus de cèl·lules canceroses, i això fa que aquestes cèl·lules creixin i es multipliquin. “Els models preclínics del càncer colorectal mutat BRAF V600E han demostrat que la inhibició de BRAF provoca la retroactivació a través d’EGFR. Per tant, el tractament amb inhibidor de BRAF per si sol no bloqueja prou la senyalització de la via, fet que explica la falta d’eficàcia clínica de la inhibició de BRAF en càncer de còlon”, explica el Dr. Josep Tabernero.

Avançant en la inhibició de BRAF

BEACON CRC (binimetinib, encorafenib i cetuximab combinats per tractar el càncer colorectal mutant BRAF) és un assaig global, multicèntric, aleatoritzat, obert, de fase III. “En aquest estudi s’han inclòs pacients amb càncer colorectal metastàtic confirmat histològicament amb la mutació BRAF V600E que havien tingut progressió de la malaltia després d’un o dos règims de tractament previs”, explica la Dra. Elena Élez, investigadora del Grup de Tumors Gastrointestinals i Endocrins del VHIO, liderat pel Dr. Tabernero, grup referent en la teràpia d’aquest subtipus de pacients i que n’ha tractat un gran nombre en aquest estudi.

 En total, es van incloure 655 pacients que van ser assignats aleatòriament en grups de teràpia de triplet (encorafenib, binimetinib i cetuximab), un grup de doble teràpia (encorafenib i cetuximab) i un tercer grup de control amb cetuxmab i irinotecan o FOLFIRI (àcid folínic, fluorouracil i irinotecan).

Encorafenib és un inhibidor de BRAF amb una activitat farmacodinàmica més prolongada que altres inhibidors de BRAF aprovats. La combinació de l’inhibidor BRAF encorafenib i l’anticòs monoclonal anti-EGFR cetuximab ja va mostrar una activitat prometedora als assajos clínics de fase primerenca. “Amb l’assaig busquem avaluar si el tractament amb la combinació d’encorafenib més cetuximab, amb o sense l’inhibidor de MEK (binimetinib), donaria com a resultat una supervivència global més elevada que la teràpia estàndard en pacients amb càncer colorectal metastàtic amb mutació BRAF V600E en situació de progressió a una o dues línies prèvies de tractament”, comenta el Dr. Josep Tabernero.

Triple combinació més eficaç

La mitjana de supervivència global va ser de 9,0 mesos en el grup de teràpia de triplet, 8,4 mesos en de teràpia doble i 5,4 mesos en el grup de control, la qual cosa suposa un benefici significatiu. També la taxa de resposta confirmada va ser del 26% en el grup de teràpia de triplet i del 2% en el grup de control. Així mateix, cal destacar que el perfil de tolerància del tractament és particularment favorable.

“La mutació de BRAF es troba al voltant del 8-12% del càncer colorectal. Si bé els pacients que es poden beneficiar d’aquesta triple combinació són relativament pocs, és important identificar-los i tractar-los de forma específica, justament perquè aquesta mutació suposa un pronòstic desfavorable. L’única opció de tractament per a aquests malalts eren combinacions de quimioteràpia amb efectes secundaris importants i eficàcia millorable”, explica la Dra. Elena Élez. Aquesta nova combinació suposa un canvi paradigmàtic en el tractament del càncer colorectal, ja que es basa en la identificació d’un biomarcador de la malaltia i una combinació de teràpia dirigida a dianes de la cèl·lula tumoral que no inclou quimioteràpia. Això és particularment rellevant si es té en consideració que després del fracàs de la teràpia inicial, les línies de tractament posteriors tenen un efecte mínim i s’observen malalties ràpidament progressives.

* Fotografia cortesia d'ESMO