Les proteïnes no canòniques podrien ser una nova font de dianes terapèutiques per desenvolupar tractaments d’immunoteràpia en càncer

Investigadors del Grup d'Immunoteràpia i Immunologia de Tumors del  Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO), que forma part del Campus Vall d'Hebron, han publicat un estudi a la revista Clinical Cancer Research on han descrit més de 500 pèptids (seqüències d'aminoàcids) derivats de proteïnes no-canòniques que poden ser presentats com a potencials antígens tumorals (s'uneixen a la molècula HLA-I a la membrana de les cèl·lules) i ser reconeguts per cèl·lules T que activin la resposta immune del pacients contra les cèl·lules tumorals.

Les cèl·lules del nostre cos tenen unes proteïnes a la membrana anomenades HLA-I que tenen com a funció presentar pèptids derivats de la degradació de proteïnes intracel·lulars a la superfície de les cèl·lules perquè els limfòcits o cèl·lules T els reconeguin com a antígens propis o estranys i en aquest cas activin la resposta immune. Un dels objectius de la investigació de la immunoteràpia és identificar antígens específics del tumor que activin la resposta immune contra el tumor, però no contra les cèl·lules sanes.

A través de tècniques d'immunopeptidòmica, els investigadors van identificar els pèptids presentats a HLA-I a partir de nou línies cel·lulars tumorals derivades de pacients amb melanoma, càncer ginecològic i de cap i coll. Van trobar més de 500 pèptids derivats de proteïnes no canòniques candidats a ser antígens tumorals, és a dir, a ser reconeguts per les cèl·lules T dels pacients i provocar una resposta antitumoral.

“En aquest estudi teníem un doble objectiu. D'una banda, saber si resposta immune antitumoral contra proteïnes no canòniques es donava de forma natural als pacients i de l'altra, si és possible seleccionar al laboratori cèl·lules T amb receptors que reconeguin aquests pèptids no canònics de forma específica, amplificar-les i utilitzar-les com a immunoteràpia en els pacients” ha explicat la Dra. María Lozano, investigadora postdoctoral del Grup d'Immunoteràpia en Immunologia de Tumors del VHIO i primera signant de l'estudi.

Per determinar el paper dels pèptids no canònics en la immunovigilància del càncer, es va avaluar la presència de resposta espontània de les cèl·lules T ja existents al pacient, dirigida als candidats a antígens tumorals no canònics, però també a altres candidats convencionals.

“El que observem és que mentre que un percentatge elevat dels candidats convencionals eren reconeguts per les cèl·lules T del pacient, cap dels 507 candidats no canònics va ser identificat. Aquesta dada és important perquè fins ara els estudis relacionats amb les proteïnes no canòniques a través d'eines bioinformàtiques suggerien que podríem trobar-nos davant d'una nova font d'antígens tumorals com a dianes terapèutiques que de forma espontània activin la resposta antitumoral en els pacients. Els nostres resultats ens porten de moment a deixar aparcada aquesta línia de recerca” explica la Dra. Alena Gros, cap del Grup d'Immunoteràpia i Immunologia de Tumors del VHIO.

“No obstant això,” afegeix la Dra. Gros “mentre sembla que tanquem una porta, n'obrim una altra, perquè en aquest mateix estudi hem estat capaços d'identificar tres receptors de cèl·lules T que reconeixen de forma específica tres dels pèptids no canònics identificats, per tant, tres nous antígens i potencials dianes terapèutiques”.

Després de seleccionar i amplificar les poblacions de cèl·lules T amb aquests receptors al laboratori, el pas següent va ser comprovar el patró d'especificitat tumoral dels tres candidats, ja que per desenvolupar una estratègia d'immunoteràpia hem d'estar segurs que el pèptid candidat no genera resposta immunològica als teixits sans del pacient.

“Per això” explica la Dra. María Lozano “cocultivem les poblacions de cèl·lules T seleccionades amb línies cel·lulars tumorals derivades de pacient i amb línies cel·lulars sanes. El que observem és que un dels pèptids no canònics candidats provoca la resposta de les cèl·lules T en major o menor mesura en diverses línies tumorals, però no en les cèl·lules sanes, per tant estaríem davant d'un antigen amb un patró d'especificitat tumoral atractiu i volem continuar investigant el seu potencial ús com a diana terapèutica en pacients amb càncer”.

“Estem molt al principi i queda molt camí per endavant, però hem demostrat que hi ha regions del genoma que crèiem que no es transcrivien, que sí que ho fan; que hi ha proteïnes no canòniques presentades per HLA compartides per diversos tipus de tumors i amb un patró d'especificitat tumoral atractiu; i hem identificat receptors de cèl·lules T específics per a aquests pèptids” diu la Dra. Alena Gros.

“Els resultats de la nostra investigació suggereixen una contribució limitada de les proteïnes no canòniques a la immunovigilància del càncer” conclou la Dra. Gros “però alhora són un primer pas cap al potencial ús de proteïnes no canòniques en el desenvolupament d'estratègies d'immunoteràpia en pacients amb càncer”.

Aquesta investigació ha estat possible gràcies al finançament del Programa Integral d'Immunoteràpia i Immunologia del càncer (CAIMI) amb el suport de la Fundació BBVA, així com el suport de l'Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC), la Fundació La Marató de TV3 , el Ministeri de Ciència i Innovació i l'Institut de Salut Carles III, el Programa CERCA, el programa Beatriu Pinós, AGAUR i EU Horizon 2020.