L’activació de gens diferents explicaria la major gravetat del dany renal agut en homes que en dones

La lesió renal aguda es caracteritza per una davallada ràpida de la funció del ronyó amb una alta taxa de mortalitat i progressió cap a la malaltia renal terminal que requereix diàlisi i trasplantament. La isquèmia o falta de sang és la causa més freqüent d’aquest tipus de lesió que afecta un de cada cinc pacients en ingressos d'urgència. Aquest tipus de lesió mostra diferències per sexe: per cada dues dones, hi ha tres homes que progressen cap a malaltia renal crònica i terminal. Estudis clínics han demostrat que els homes tenen el doble de mortalitat que les dones i han observat que el sexe és un predictor independent de mortalitat. Per entendre quins són els processos moleculars d’aquest tipus de dany i les diferències entre sexes, el grup de Fisiopatologia Renal del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) ha liderat un estudi per analitzar els marcadors bioquímics, lesions del teixit i canvis moleculars que es produeixen en aquest procés. Els resultats han estat publicats a la revista Scientific Reports.

Estudis previs han demostrat que una intervenció a temps pot mitigar la gravetat de la lesió renal aguda i permetre la regeneració del teixit. Malauradament, no es disposa de marcadors primerencs per evitar que el teixit encara en funcionament avanci cap a lesió crònica, ni solucions terapèutiques per restaurar el ronyó danyat. Ara, els investigadors de Vall d’Hebron han creat un model* en porcs mascles i femelles amb lesió d'isquèmia/reperfusió. “Hem estudiat els canvis que es produeixen en estat basal, durant la isquèmia i set dies després de la lesió isquèmica per conèixer els processos que afavoririen la regeneració del ronyó, així com els mecanismes moleculars de la malaltia per a cada sexe, ja que clàssicament els estudis preclínics s’han realitzat preferentment en mascles”, explica el Dr. Gerard Cantero, investigador del grup de Fisiopatologia Renal del VHIR.

Els resultats del treball no van mostrar diferències entre ambdós sexes en els nivells de dos marcadors de funció renal: nitrogen ureic en sang (BUN) i creatinina sèrica (SCr). Tanmateix, tal i com explica el Dr. Luis Castro, especialista del Servei d’Urologia de l’Hospital Vall d’Hebron, “es va observar que les femelles presentaven infiltrats de cèl·lules mononuclears del sistema immunitari més alts en estat basal i durant la regeneració, mentre que els mascles mostraven més dany en els túbuls renals a la lesió”. Les anàlisis de les biòpsies renals van revelar diferències entre els moments de la lesió i reparació renal en cada sexe i també entre mascles i femelles en el mateix punt d’estudi pel que fa a la regulació de gens i vies rellevants. “Alguns d’aquests canvis, que es van confirmar posteriorment en mostres humanes, semblen estar relacionats amb la producció d’hormones sexuals masculines”, comenta la Dra. Anna Meseguer, cap del grup de Fisiopatologia Renal del VHIR.

En general, aquest estudi constitueix una caracterització extensa de les diferències en l’expressió gènica en els diferents moments del procés d’isquèmia/reperfusió del ronyó i la posterior regeneració i entre els dos sexes. En concret, l'anàlisi va revelar cinc patrons de gens temporals i quatre sexuals. “Els resultats ofereixen dades amb gran valor translacional que podrien ajudar a dissenyar estratègies específiques per promoure la regeneració renal en humans, en funció del sexe”, conclou el Dr. Stéphane Nemours, primer autor de l’estudi al grup de Fisiopatologia Renal del VHIR i actual investigador a l’Institut d’Investigació Sanitària Biodonostia.

L’estudi ha comptat amb la col·laboració del Servei d’Urologia i el Servei d’Anatomia Patològica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron i el Servei d’Animal de Laboratori (LAS) i la Unitat d’Estadística i Bioinformàtica (UEB) del VHIR.

Els porcs, un model amb gran valor translacional cap als humans

Els porcs representen el model estàndard més valorat per als estudis de trasplantament renal que impliquen isquèmia/reperfusió. És el model ideal per a la recerca translacional per les seves similituds amb els humans a nivell de genoma, mida, metabolisme, anatomia renal i paràmetres bioquímics de funció renal (marcadors SCr i BUN).

A nivell tècnic, la mida del ronyó permet la recollida de mostres del mateix animal en diferents moments, superant la variabilitat i la disparitat individual que es poden produir en rosegadors. Les mostres obtingudes del ronyó també són comparables, ja que es pot obtenir la mateixa quantitat de teixit de la mateixa part de l’òrgan per a tots els animals. A més, les dades obtingudes en un model experimental d’isquèmia/reperfusió permeten definir clarament els esdeveniments relacionats amb la isquèmia en comparació amb altres factors que es poden produir en pacients.

*Declaració Institucional sobre l’ús d’animals d’experimentació