Identifiquen un factor crucial per a que les cèl·lules tumorals dorments resisteixin a la quimioteràpia en càncer colorectal

La quimioteràpia ataca les cèl·lules que proliferen de manera descontrolada. Algunes cèl·lules tumorals són capaces d'alentir el cicle cel·lular de manera que eviten l'acció del tractament. No només adquireixen aquesta quimioresistència sense necessitat de mutacions genètiques, sinó que són capaços d'un cop acabat el tractament, fins i tot anys més tard, recuperar la velocitat de proliferació provocant la progressió del tumor i la recaiguda del pacient. 

Investigadors de la Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO), que forma part del Campus Vall d'Hebron, liderats pel cap del Grup de Cèl·lules Mare i Càncer, el Dr. Hector G. Palmer, i la investigadora sènior del mateix grup , la Dra. Isabel Puig, han identificat el factor DPPA3 com la molècula encarregada de regular l'adquisició d'un cicle cel·lular lent per part de les cèl·lules tumorals de càncer colorectal i, per tant, fer-les resistents a la quimioteràpia. Els resultats de l'estudi han estat publicats a la revista Cell Reports.

“La majoria dels pacients amb càncer colorectal adquireixen resistència a la quimioteràpia de forma relativament ràpida i acaben patint recaigudes” explica el Dr. Hector G. Palmer. "Una de les nostres línies de recerca és descobrir els mecanismes que regulen la progressió de la malaltia i l'adquisició de resistències per intentar trobar nous biomarcadors i dianes terapèutiques que evitin les recaigudes". 

Reactivar la proliferació de les cèl·lules tumorals 

L'estudi que ha publicat la revista Cell Reports és el resultat dels treballs de tesi de les investigadores Estefania Cuesta i Cándida Salvans al Grup de Cèl·lules Mare i Càncer del VHIO. 

“Estudiem la sobreexpressió de DPPA3 en mostres de tumors primaris i metàstasi de pacients amb càncer colorectal” afirma la Dra. Estefania Costa primera autora de l'estudi juntament amb Cándida Salvans “i observem que els pacients que tenien nivells alts de DPPA3 recauen més sovint que els que no, per tant, és un factor capaç de predir la recaiguda no per mutacions genètiques sinó per plasticitat cel·lular. A més, aquells pacients que expressaven alts nivells de DPPA3 al tumor primari van deixar d'expressar-ho en la metàstasi. Això suggereix que DPPA3 es desactiva en algun moment durant la progressió de la malaltia per permetre a les cèl·lules metastàtiques que han resistit a la quimioteràpia tornar a proliferar”. 

Els investigadors van plantejar dues possibles estratègies per controlar les recaigudes. “D'una banda, si durant el tractament amb quimioteràpia som capaços de bloquejar aquest factor i evitar que les cèl·lules adoptin l'estat dorment continuaran sent sensibles a la quimioteràpia que serà més efectiva. L'altra estratègia seria mantenir la sobreexpressió de DPPA3 un cop acabat el tractament per evitar que recuperin el cicle de proliferació i es mantinguin latents, evitant la recaiguda” explica la Dra. Isabel Puig. 

No obstant això, segons models computacionals, a causa de la seva estructura desordenada, actualment no és viable dissenyar un fàrmac que s'uneixi i inhibeixi el factor DPPA3. “Per aquest motiu vam decidir estudiar les vulnerabilitats de les cèl·lules que expressen aquest factor per intentar bloquejar-lo de forma indirecta” afirma el Dr. Palmer. 

Cercle viciós entre cèl·lules dorments i hipòxia 

El Grup de Cèl·lules Mare i Càncer ha dissenyat dos models cel·lulars que repliquen les condicions dels tumors dels pacients que expressen alts nivells DPPA3 i resisteixen a la quimioteràpia. “Gràcies a aquests models hem estat capaços de descobrir l'eix hipòxia-DPPA3, un cercle viciós en què nivells elevats de la proteïna HIF1 (regulador de la hipòxia) mantenen nivells elevats de DPPA3 i viceversa, fent que les cèl·lules tumorals continuïn adormides i adquireixin resistència a la quimioteràpia” descriu Cándida Salvans. 

Aquest estudi ha permès identificar el factor DPPA3 com a biomarcador que prediu quimioresistència i recaiguda dels pacients i HIF1 com a potencial diana terapèutica per desactivar l'estat de latència de les cèl·lules i fer-les sensibles a la quimioteràpia. 

Atès que actualment els inhibidors d'HIF1 són encara molt tòxics, el següent pas de l'equip d'investigadors després de descobrir aquest mecanisme és “utilitzar aquests models cel·lulars per descobrir altres maneres de trencar aquest cercle viciós entre DPPA3 i HIF1 que permetin sensibilitzar aquestes cèl·lules a la quimioteràpia” suggereix la Dra. Puig. 

“Mitjançant l'ús de ratolins avatar” conclou el Dr. Héctor G. Palmer “seria molt interessant enfocar experiments preclínics per avaluar l'eficàcia terapèutica de combinar el bloqueig de l'eix DPPA3-HIF1 amb quimioteràpia en rèpliques de tumors de pacients amb alts nivells de DPPA3”. 

Aquesta investigació ha estat possible gràcies al suport de l'Associació Espanyola Contra el Càncer, la Fundació “la Caixa”, la Fundació FERO, l'Agència Estatal de Recerca i l'Institut de Salut Carlos III, CIBERONC (Centre de Recerca Biomèdica a la Xarxa Càncer) , la Fundació Olga Torres i el Programa Horizon 2020 de la Unió Europea.