El VHIR crea un model per estudiar l’hemofília B, la malaltia que va afectar les famílies reials europees

Els grups de recerca en Teràpia Gènica i Cel·lular i el de Diagnòstic i Teràpia Molecular –també vinculat al Banc de Sang i Teixits (BST)– del VHIR han aconseguit modelitzar per primera vegada l'hemofília B utilitzant la tecnologia de les cèl·lules mare amb pluripotència induïda (iPSCs). D'aquesta manera, han aclarit alguns detalls d'aquesta malaltia que va afectar un elevat nombre de descendents de la reina Victòria d'Anglaterra, i que per aquest motiu també s'ha anomenat Malaltia Reial, i que van patir les famílies reials europees fins a la meitat de segle XX.

Els detalls de la malaltia eren un absolut misteri fins fa pocs anys atès que el darrer descendent afectat, el Príncep Waldemar de Prússia, va morir el 1945 als 56 anys, i es desconeixia si es tractava d'una hemofília A o B, ni la seva gravetat. De fet, sempre ha estat un motiu de debat pels historiadors si la relativament alta longevitat dels afectats era deguda a les millors condicions de vida de la reialesa en una època en què no hi havia cap tractament efectiu, o si es tractava d'una hemofília moderada. En estudis previs realitzats a Rússia, a partir de l'ADN extret dels ossos dels membres de la família Romanov, els darrers tsars afusellats el 1918, es va aconseguir identificar la mutació que originava la forma d'hemofília que afectava les cases reials.

En concret, la mutació es va trobar en el gen del factor IX (FIX) de la coagulació i consistia en el canvi d’un nucleòtid  –una única lletra de la seqüència de l'ADN – en una regió no codificant, i es predeia que la malaltia seria greu perquè alterava completament el patró d'empalmament en el procés d'eliminació dels fragments no codificants (introns) quan es forma l'ARN madur.

Ara, l'equip del VHIR coordinat pel Dr. Jordi Barquinero, juntament amb un grup del Centre de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMRB) i altres dos grups de França i Itàlia, ha estat capaç de crear un model cel·lular fisiològic de la Malaltia Reial que ha permès estudiar l'expressió del gen del FIX a nivell de l'ARN. Els investigadors treballaven amb pacients hemofílics amb mutacions que només es podien estudiar a l'ARN (com les que afecten l'splicing) i van trobar que un d'ells tenia la mateixa mutació que les famílies reials sense estar-hi emparentat. “Per l'estudi es va partir d’una petita biòpsia de pell tant del pacient com de la seva mare (portadora de la mutació) i a partir d'aquí es van generar les iPSCs que es van diferenciar en hepatòcits (cèl·lules del fetge) per poder analitzar l'ARN del FIX, atès que és aquest tipus de teixit el que produeix el FIX de manera fisiològica”, explica el Dr. Jordi Barquinero.

L'estudi va confirmar la predicció que “la mutació alterava l'splicing i es va demostrar que l'ARN mutat és degradat per un mecanisme cel·lular de degradació d'ARNs mutats, fet que el fa molt difícil de detectar”, destaca el Dr. Francisco Vidal, responsable del grup del Diagnòstic i Teràpia Molecular. “Hem posat de manifest l'enorme capacitat de la tecnologia basada en reprogramació per crear models de malaltia humana”, apunta el Prof. Angel Raya, responsable del grup del CMRB.

D'altra banda, la publicació també ha aportat pistes que podrien ajudar a explicar l'aparent discrepància entre la severitat de la malaltia i la longevitat observada en alguns membres afectats de les famílies reials, en demostrar que malgrat la presència de la mutació, en les cèl·lules del fetge es genera una petita proporció d'ARN missatger del FIX absolutament normal. En aquest tipus de mutacions s'ha descrit que la maquinària cel·lular de l'splicing pot funcionar de forma molt diferent en diferents persones, de manera que una mateixa mutació pot resultar en una malaltia més o menys greu, fet que també seria aplicable als afectats de la Malaltia Reial.

L'hemofilia B

L’hemofília B és un trastorn hereditari de la coagulació de la sang provocat per la deficiència d'una proteïna anomenada factor IX (FIX). La severitat dels símptomes és variable i normalment les formes més greus es detecten en els primers mesos de vida. El sagnat és la característica més important d'aquest trastorn. El tractament actual consisteix en la infusió periòdica de factor IX recombinant.

La malaltia s'origina per un tret recessiu lligat al cromosoma X que és on el localitza el gen del FIX. Per tant, només afecta els homes, encara que les dones poden ser portadores i transmetre-la als fills.

L'hemofília B és 5 vegades més rara que la A, que és deguda a un defecte en el gen del factor VIII, i això està relacionat amb la grandària d'aquest, que és 5 vegades més llarg que el del FIX. Els darrers assajos de teràpia gènica basats en l'ús de vectors adeno-associats dirigits a fetge estan donant resultats molt positius en les dues formes d'hemofília.