El VHIO participa en una nova aproximació terapèutica contra el càncer de pròstata més agressiu

El Departament de Defensa dels Estats Units acaba d’atorgar un Impact Award per explorar noves opcions terapèutiques contra el càncer de pròstata avançat, tècnicament conegut com a resistent a la castració o bloqueig hormonal a un consorci d’investigadors integrat per el Grup d’Investigació Translacional en Càncer de Pròstata del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), que dirigeix Joaquim Mateo, la Unitat d’Investigació Clínica de Càncer de Pròstata del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), que dirigeix David Olmos, i el Laboratori de Genètica de Tumors Sòlids de la Universitat de Washington, liderat per Colin Pritchard. El consorci rebrà 2 milions de dòlars per a aquest projecte de 3 anys de durada i estudiarà com identificar nous marcadors predictors a la resposta a tractaments, per identificar quins pacients responen pitjor a les teràpies i així oferir-los altres opcions terapèutiques.

El càncer de pròstata és el més freqüent en homes a Espanya i als països occidentals, i el segon a nivell mundial. Suposa la tercera taxa de mort en homes europeus, encara que en els últims anys la supervivència està augmentant de forma continuada, probablement a causa del diagnòstic precoç. La forma més habitual de combatre’l en la seva fase avançada és a través del tractament de bloqueig hormonal, però alguns pacients desenvolupen tumors agressius resistents a aquest tractament: fins a un 90% dels que es fan resistents desenvolupen metàstasi, habitualment en os i ganglis, encara que també es pot estendre a fetge i pulmó. La supervivència mitjana en els pacients amb malaltia avançada sol ser d’aproximadament 2 anys després del diagnòstic. A més, fins a un terç dels pacients respon pitjor a les teràpies aprovades per a càncer de pròstata, però fins avui es desconeix la millor manera d’identificar-los i predir-ne la resposta als tractaments.

El projecte consistirà a intentar identificar aquest conjunt de pacients mitjançant el desenvolupament de nous marcadors predictors de la resposta a tractaments i, mitjançant un assaig clínic, comprovar si una teràpia que funciona per a altres tipus tumorals com mama i ovari es podria revelar també eficaç per als pacients amb càncer de pròstata avançat que presentin aquests marcadors.

Col·lapsar la reparació de l’ADN tumoral

Els investigadors estudiaran patrons genètics i moleculars que s’associïn als defectes en els mecanismes de reparació de l’ADN, és a dir, si les cèl·lules dels seus tumors reparen correctament o no els errors que es produeixen en el seu material genètic. “La nostra línia de treball sempre s’ha enfocat cap a aquests mecanismes”, explica Elena Castro, de la Unitat d’Investigació Clínica de Càncer de Pròstata del CNIO. “És una aproximació que està donant bons resultats en la recerca del càncer de pròstata”. Els investigadors esperen que aquests tumors responguin a teràpies amb carboplatí, un fàrmac eficaç en tipus tumorals que mostren aquesta mena de defectes, com el de mama i ovari. “Aquestes teràpies funcionen impedint que les cèl·lules reparin els defectes del seu ADN. A causa que les cèl·lules tumorals tenen molts més defectes genètics que les cèl·lules normals, aquests fàrmacs són molt efectius per provocar el seu col·lapse i mort”, exposa David Olmos, cap d’aquesta unitat.

A la primera part d’aquest projecte s’estudiaran les mostres de tumors recollides als pacients que van participar a PROREPAIR-B, el primer estudi prospectiu realitzat fins avui a nivell mundial en pacients amb càncer de pròstata avançat que porten mutacions heretables. PROREPAIR-B és un estudi coordinat des del CNIO que ha fet un seguiment de més de 400 pacients des de 2013, per analitzar si els seus gens de reparació del dany de l’ADN tenen alteracions genètiques heretades i com afecten a la resposta als tractaments. Ara se seqüenciaran aquestes mostres per verificar com es comporten les alteracions d’aquests gens que no són heretades i tenen lloc només al tumor.

A continuació, l’equip del VHIO liderat per Joaquim Mateo buscarà biomarcadors per als defectes de reparació de l’ADN en aquests pacients, ja que aquests defectes no sempre estan originats per una mutació genètica heretada. “En els últims anys hem demostrat que un nombre important de pacients amb càncer de pròstata avançat desenvolupen defectes de reparació de l’ADN en els seus tumors, encara que no hi hagi una mutació heretada”, explica Joaquim Mateo, investigador del VHIO i oncòleg de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron. “A més, sabem que alguns tumors tenen comportaments similars als que tenen aquestes mutacions, encara que no les identifiquem. Així doncs, volem investigar patrons biològics que s’associïn amb patrons clínics, i per això estudiarem aquests tumors integrant diferents eines al laboratori”, afegeix Mateo. L’objectiu és comptar amb nous senyals indicadors d’aquests errors (més enllà de les mutacions genètiques) que permetin accelerar la presa de decisions sobre els tractaments a aplicar.

Finalment, l’equip del CNIO amb suport del VHIO i altres centres espanyols duran a terme un assaig clínic per confirmar si les teràpies amb carboplatí podrien ser eficaces en càncer de pròstata avançat. “Sabem que el carboplatí funciona molt bé en tumors amb defectes de reparació de l’ADN per a pacients de mama i ovari, i en pròstata es pressuposa, però no se sap amb seguretat”, diu Olmos. “Però en lloc de seleccionar els pacients segons si tenen mutacions genètiques que podrien provocar defectes de reparació, com se sol fer, els seleccionarem utilitzant els biomarcadors que haurem detectat prèviament, ja que creiem que serà més fiable a l’hora de determinar l’eficàcia del tractament. És a dir, seleccionarem els pacients en funció de si el seu tumor repara el seu ADN o no, independentment de com sigui el seu perfil genètic”.

Un altre avantatge és que es tracta d’una teràpia econòmica i de fàcil accés. Un fàrmac que ja se sap que té eficàcia en els tumors amb defectes de la reparació de l’ADN són els anomenats inhibidors de PARP, però el seu cost és elevat. “Si el carboplatí es revela com una bona opció terapèutica, els resultats del nostre assaig impactarien molt positivament en els pacients”, conclou Olmos. I seguidament Mateo afegeix: “Com que es tracta d’un fàrmac ja aprovat i utilitzat rutinàriament per a altres tipus tumorals, com càncer de mama i ovari, el camí del carboplatí fins a la clínica per beneficiar els pacients de càncer de pròstata seria molt més curt del que és habitual. Hi ha poca experiència amb l’ús d’aquest fàrmac en el càncer de pròstata, però fins a l’actualitat és prometedora. Amb aquest estudi busquem poder-ho confirmar”.

El Departament de Defensa dels EUA va crear els Programes d’Investigació Mèdica Dirigits pel Congrés (CDMRP) el 1992, i les seves convocatòries s’han convertit en les més importants del país en recerca biomèdica, juntament amb les dels Instituts Nacionals de Salut (NIH). El 1997 va llançar el Programa de Recerca del Càncer de Pròstata per finançar investigació d’alt impacte i amb rellevància clínica a curt termini per a aquest tipus tumoral.