Vall d'Hebron desenvolupa un mètode relativament no invasiu que permet predir com respondran les metàstasis cerebrals a la immunoteràpia

Un estudi dirigit pel Dr. Joan Seoane, director de Recerca Translacional i Preclínica del Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO) i professor ICREA, publicat a la revista Nature Communications, ha demostrat que les cèl·lules del sistema immune presents al líquid cefaloraquidi recapitulen les característiques de les cèl·lules que es troben a les metàstasis cerebrals. Per tant, l'estudi d'aquestes cèl·lules permet establir biomarcadors de resposta al tractament amb immunoteràpia.

Els inhibidors del punt de control immune (anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA4) són un tractament d'immunoteràpia que està demostrant eficàcia per controlar alguns tumors de pulmó i melanoma –es calcula que entre un 30 i un 40% dels tumors– perquè són tumors amb molts antígens. Aquests dos tipus de càncer, juntament amb el de mama, tenen una gran tendència a generar metàstasis cerebrals. «El problema és que aquestes noves lesions poden ser molt diferents del tumor primari i comportar-se d'una manera diferent davant dels tractaments d'immunoteràpia. La ubicació anatòmica d'aquestes lesions limita l'accés al material tumoral per caracteritzar el fenotip immunològic i nosaltres ens vam plantejar si era possible aconseguir això amb l'anàlisi del líquid cefaloraquidi», explica el Dr. Joan Seoane.

La presència de cèl·lules T en tumors és un marcador que pot donar informació sobre si el tumor és susceptible de respondre a un tractament amb immunoteràpia (anti-PD1 / PD-L1). Amb aquest estudi es pretenia analitzar si amb un mètode no invasiu, com l'anàlisi  el líquid cefaloraquidi, es podria detectar aquest marcador sense necessitat de realitzar una biòpsia del tumor al cervell.

El Dr. Seoane i el seu equip van analitzar les mostres de 48 pacients amb metàstasis cerebrals, que van obtenir tant a l'Hospital Universitari Vall d'Hebron gràcies a la participació del Servei de Neurocirurgia, com a l'Hospital Clínic de Barcelona. En aquesta ocasió el que es va analitzar van ser les cèl·lules del sistema immune que es trobaven a les metàstasis cerebrals. Paral·lelament, es van analitzar les cèl·lules del sistema immune presents en el líquid cefaloraquidi. «Necessitàvem saber quins tipus de cèl·lules hi havia al líquid cefaloraquidi i comparar-les amb les obtingudes de les lesions metastàtiques. Si els resultats eren similars, significava que havíem desenvolupat un mètode no invasiu que ens permetria predir la resposta als tractaments d'immunoteràpia», apunta el Dr. Joan Seoane.

D'aquesta manera es va realitzar un estudi de totes les cèl·lules del sistema immune que es trobaven tant a les lesions cerebrals com al líquid cefaloraquidi obtingut en diferents moments del tractament. En la realització d'aquest treball va resultar fonamental la col·laboració amb el grup Genòmica de Cèl·lules Individuals del CNAG-CRG liderat per Holger Heyn, on es va aplicar la tecnologia d'última generació scRNA-seq per realitzar la seqüenciació transcriptòmica individualitzada d'unes 6.000 cèl·lules. «La seqüenciació transcriptòmica individualitzada proporciona una alta resolució sense precedents per a la detecció i el seguiment de diversos tipus de malalties. La identificació dels clons de cèl·lules T tant en la metàstasi com en la biòpsia líquida és de particular interès. Vam demostrar que la seqüenciació del receptor de cèl·lules T proporciona un codi de barres cel·lular que pot avaluar fora del tumor. Això obre noves vies per a la detecció del càncer de manera més sistemàtica», explica Holger Heyn, cap del grup al CNAG-CRG i coautor de l'estudi.

«D’aquesta manera vam poder comprovar que les cèl·lules del sistema immune obtingudes de les mostres de líquid cefaloraquidi eren molt semblants a les cèl·lules del sistema immune obtingudes de les lesions del tumor cerebral», comenta el Dr. Seoane, i afegeix que així es demostrava que aquesta nova biòpsia líquida seria una eina vàlida per guiar en la presa de decisions sobre els tractaments d'immunoteràpia en aquest tipus de pacients.

A més, a través de la seqüència dels receptors de les cèl·lules T, hem pogut veure, amb l'anàlisi del líquid cefaloraquidi, quines són les cèl·lules T que reconeixen el tumor i quines són les que estan actuant en funció del tractament. «Cadascuna de les cèl·lules del sistema immune té una seqüència única que reconeix un antigen tumoral concret. Quan això succeeix s'activen i comencen a proliferar. A les nostres anàlisis hem pogut veure aquesta seqüència única en diverses cèl·lules, i això indicaria aquesta proliferació i ajudaria a entendre l'evolució de la malaltia en diferents moments», conclou el Dr. Seoane.

Heterogeneïtat tumoral

Un dels grans reptes en el tractament del càncer, especialment dels tumors cerebrals, és la gran heterogeneïtat. No només es produeix una gran varietat entre els tumors de diferents pacients, sinó que les cèl·lules que formen un mateix tumor poden ser diferents i, per tant, tenir una sensibilitat diferent als tractaments. «A tot això s'hi afegeix una tercera variable. I és que a més no només hi ha una gran diferència entre el tumor primari i les diferents lesions metastàtiques, sinó fins i tot entre les mateixes lesions. Aquesta heterogeneïtat fa que el maneig dels pacients sigui més complex», comenta el Dr. Joan Seoane.

Les lesions extracranials solen tenir un millor pronòstic que les metàstasis cerebrals. «Aquestes últimes solen ser les més agressives i mortals i per tant ens interessa fer-los un seguiment més intensiu. No obstant això, la seva ubicació en dificulta la caracterització. Ara, amb l'aplicació de l'anàlisi del líquid cefaloraquidi podem ajudar a superar aquesta dificultat», apunta el Dr. Seoane, i afegeix com el treball realitzat ha permès fer una anàlisi longitudinal de l'evolució de les metàstasis i veure com evolucionen a diferents tractaments.

Aquest treball de recerca s'ha dut a terme gràcies al finançament de l'Associació Espanyola contra el Càncer (AECC) i la Societat Espanyola de Loteries i Apostes de l'Estat (SELAE) i hi ha participat el Programa Integral d'Immunoteràpia i Immunologia (CAIMI), que funciona gràcies al suport de la Fundació BBVA.